王敬龍，何金華，李志堅

（廣州市南沙區(qū)第三人民醫(yī)院，廣東 廣州 511466）

女性更年期精神分裂癥是一種多發(fā)于女性更年期，且同女性更年期有重要關(guān)系的精神障礙性疾病。對其治療的多項研究中，大量數(shù)據(jù)表明，女性精神分裂癥患者對抗精神病藥物的需求減少是由于雌激素的抗多巴胺能作用，并且當絕經(jīng)期雌激素產(chǎn)生減少時，女性精神分裂癥患者對精神抑制藥的需求就會增加。因此，在臨床治療中，多以齊拉西酮治療，效果卻不盡如人意。雷洛昔芬可改善更年期精神分裂癥女性的注意力和記憶力。雷洛昔芬輔助給藥可以改善兩個不同的大腦區(qū)域（海馬和額額下回）的大腦活動：一種涉及內(nèi)隱學習，另一種涉及情感人臉識別。但基于雷洛昔芬改善的神經(jīng)機制才剛剛開始被發(fā)現(xiàn)，因為不同的認知過程通常在不同程度上取決于特定的大腦區(qū)域。因此，為探討齊拉西酮合雷洛昔芬治療此疾病的臨床療效及安全性，我們以齊拉西酮合并雷洛昔芬組和單用齊拉西酮組為臨床對照研究，現(xiàn)報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究經(jīng)我院倫理委員會批準后進行，參與人員全部知情且簽署知情同意書。本次研究所選患者來自我院2016年5月～2018年5月期間收治的86例絕經(jīng)期精神分裂癥，患者均為女性。篩選所有患者的排除標準包括：精神分裂癥或精神分裂癥以外的并發(fā)DSM-IV Axis I診斷，未控制的糖尿病或心血管疾病病史（包括高血壓），近期酗酒/濫用藥物（過去5年以內(nèi)），頭部受傷有意識喪失，癲癇發(fā)作，結(jié)構(gòu)性腦畸形，發(fā)育障礙，智力低下和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。韋氏成人智力量表第3版（WAIS-III）的四個子測試版本（韋氏，1997年））和韋氏成人測驗（WTAR）（韋氏，2001）應用于所有患者，以獲得當前智商和病前智商的估計值。所有患者在參與前至少一年接受抗精神病藥物治療（82%接受第二代抗精神病藥物治療）。使用標準指南將每位精神分裂癥患者的抗精神病藥物的平均日劑量轉(zhuǎn)換為氯丙嗪毫克當量（CPZ）的每日平均劑量。

1.2 方法

按照貫序法將86例患者隨機分為觀察組和對照組。其中，觀察組患者（n=43）中采用齊拉西酮合并雷洛昔芬進行治療，對照組患者（n=43）單用齊拉西酮治療。

多項研究表明，雷洛昔芬每日劑量為120時有治療效果，口服可降低絕經(jīng)后患有精神分裂癥的女性的癥狀嚴重程度，或改善或保持認知并在健康衰老中維持大腦活動。因此，在觀察組中，患者除了接受齊拉西酮的口服給藥之外，還接受120 毫克雷洛昔芬膠囊（2×60每日毫克，口服給藥）。在活動狀態(tài)的情況下，作為目前抗精神病藥物的輔助治療。在第一個6周階段接受治療后，患者進入了為期一周的洗脫期，雷洛昔芬半衰期=27.7小時，隨后是第二個6周階段。在對照組中，患者只接受齊拉西酮的口服給藥治療，初始劑量40 mg/d，最大量為160 mg/d。

每周對患者進行監(jiān)測，以評估潛在的不良事件和自我報告的依從性（依從性還取決于返回的藥丸計數(shù)）。通過收集血液樣本中基線，6和13周評估時受治療影響的循環(huán)激素和凝血因子，可以實現(xiàn)監(jiān)測治療依從性的其他方法。

1.3 統(tǒng)計學處理

鑒于接受齊拉西酮合并雷洛昔芬治療的PFC活性增加，還從對照組（n= 43）中提取了BOLD信號的β權(quán)重，以分別比較觀察組和對照組的配對t檢驗和觀察組和對照組的獨立樣本t檢驗。所有結(jié)果均經(jīng)過FDR校正以進行多次測試，所有結(jié)果均采用SPSS22.1軟件進行數(shù)理統(tǒng)計，數(shù)據(jù)已（±s）表示，結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后PANSS評分比較

12周治療后，比較觀察組和對照組的治療效果。結(jié)果如表1所示。觀察組，總有效率達到了95%；而對照組中，總有效率為90%；兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組治療前后PANSS評分比較（±s）

表1 兩組治療前后PANSS評分比較（±s）

組別 n PANSS 治療前 治療2 周 治療4 周 治療8 周 治療12 周觀察組 43陽性癥狀 25.2±4.3 23.89±2.8* 17.8±6.5** 14.7±6.9** 12.8±4.7**陽性癥狀 24.1±6.9 22.13±3.4* 19.1±6.2** 15.9±7.5** 13.7±5.6**精神病理癥狀 42.4±9.5 37.2 0±4.7* 33.7±8.9** 8.7±7.9** 21.9±7.2**總分 93.7±17.8 78.92±19.1* 67.5±16.6** 56.8±18.4** 47.9±16.2**

續(xù)表1

2.2 兩組不良反應比較

對比觀察組和對照組用藥后的患者不良反應，結(jié)果如表2所示。觀察組中患者不良反應少于對照組患者，對比結(jié)果具有極顯著性（P＜0.01）。

表2 兩組不良反應比較[n（%）]

2.3 兩組治療前后TESS評分比較

對比觀察組和對照組的TESS評分，結(jié)果如表3所示。兩組兩組TESS評分比較差異無顯著性（P＞0.05）。

表3 兩組治療前后TESS評分比較（±s）

表3 兩組治療前后TESS評分比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；**P＜0.01

時間 觀察組（n=43） 對照組（n=43）治療前 1.3±1.6 1.4±1.6治療2 周 4.3±1.4* 4.4±1.5*治療4 周 5.2±2.8** 5.3±2.6**治療8 周 5.3±1.5** 5.4±1.9**治療12周 5.4±1.7** 5.6±1.3**

3 討 論

綜上所述，鹽酸雷洛昔芬（一種選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑）與健康的絕經(jīng)后婦女和精神分裂癥的認知改善有關(guān)。使用來自臨床試驗的匯總數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，對更年期狀態(tài)進行分層并調(diào)整內(nèi)源激素水平（雌激素，孕酮，促卵泡激素和黃體生成激素）后，雷洛昔芬組變化與基線得分相比有顯著差異[2]。雌激素雷洛昔芬可影響諸多與精神分裂癥相關(guān)的腦區(qū)的功能，通過不同的機制產(chǎn)生行為學效應。雷洛昔芬可直接影響胞內(nèi)信號傳導，并改變基因表達。盡管雷洛昔芬通常主要被視為與生殖功能有關(guān)，但雷洛昔芬受體遍布皮質(zhì)及皮質(zhì)下腦區(qū)，如海馬、黑質(zhì)、前額葉皮質(zhì)等。研究顯示，女性精神分裂癥患者部分腦區(qū)的雌激素受體表達異于常人。此外，雌激素雷洛昔芬還可增強神經(jīng)再生及神經(jīng)可塑性，在學習及記憶中扮演著重要的角色。尤其與精神科相關(guān)的是，雌激素雷洛昔芬可直接影響多巴胺及5-HT系統(tǒng)；動物模型中，雌激素可改善由多巴胺激動劑所誘導的行為改變，并改善精神分裂癥樣癥狀。

根據(jù)患者的自我報告，作為對工作人員進行認真訪談的補充，以及與絕經(jīng)后狀況相符的病史，以最好地確認絕經(jīng)狀況，在最終的統(tǒng)計分析中與抑郁癥嚴重程度一起用作協(xié)變量。應該注意這項研究的一些局限性。研究沒有依靠大型研究的事后分析，在原始設(shè)計中未采用前瞻性分層根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)對患者進行隨機分組。應在未來的研究中納入預期分層，以評估基于生殖激素狀況的治療反應，以確保每個研究組中絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女之間的平衡。事后分析具有潛在的局限性，在這方面，根據(jù)以前的研究觀察，基于更年期狀態(tài)的差別治療效果的假設(shè)成立，結(jié)果在生物學上是合理的，結(jié)果仍具有統(tǒng)計學意義[3]。

本報告在治療不良反應中性欲改善（較治療前明顯好轉(zhuǎn)），齊拉西酮合并雷洛昔芬組顯著高于單用齊來西酮組（P＜0.05）。因此，齊拉西酮合并雷洛昔芬治療女性更年期精神分裂癥病療效肯定應且不良反應較輕，易被患者接受，值得臨床推廣。