付琪備 劉天晨 雷 宇 鐘 珊 付 瀟 周 智

重慶醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院感染病科 (重慶，400010)

何首烏氣溫味苦澀，苦補(bǔ)腎，溫補(bǔ)肝，益精固腎，強(qiáng)筋骨，烏發(fā)[1]，因而與其相關(guān)的中藥制劑及保健品在我國(guó)應(yīng)用非常廣泛。由于公眾對(duì)何首烏功效的夸大和對(duì)其毒性認(rèn)識(shí)嚴(yán)重不足，現(xiàn)何首烏及其制劑所致藥物性肝損傷(DILI)的報(bào)道逐年增多[2]。目前關(guān)于何首烏引起肝損傷的報(bào)道多數(shù)限于肝損傷現(xiàn)象的觀察，很少深入探尋患者服用該藥的原因、劑量和療程等根本問(wèn)題。筆者分析140例由何首烏及其制劑所致DILI患者的原因、療程及臨床癥狀、體征和轉(zhuǎn)歸等資料，發(fā)現(xiàn)何首烏及其相關(guān)制劑引起肝損傷的重要原因是由于對(duì)該藥認(rèn)識(shí)不足，使用不科學(xué)、不規(guī)范，治療過(guò)程中缺乏必要的監(jiān)測(cè)等，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)收集2009年1月至2018年10月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科收治的服用何首烏及其制劑所致DILI患者140例，且資料較完善。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①因服用何首烏及其相關(guān)制劑從而診斷為DILI的患者;②病史資料完整，并可計(jì)算RUCAM評(píng)分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者有接觸放射、有毒化學(xué)品史；②自身免疫性肝病、酒精性肝病、脂肪肝、病毒性肝炎、遺傳性肝病和由于其他藥物所致肝損傷者。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 患者診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組發(fā)布的DILI診療指南2015版)中的標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.4 研究方法 采用回顧性調(diào)查研究方法，收集整理患者性別、年齡、過(guò)敏史、飲酒史、用藥時(shí)間、藥物來(lái)源、用藥原因、臨床癥狀、生化指標(biāo)、影像學(xué)檢查結(jié)果、住院天數(shù)、治療方案、再次發(fā)病、預(yù)后等臨床資料。對(duì)所有發(fā)病前應(yīng)用何首烏及其制劑的DILI患者進(jìn)行RUCAM評(píng)分[4]。

1.5 臨床分型、RUCAM評(píng)分、DILI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 臨床分型：①肝細(xì)胞損傷型R≥5；②膽汁淤積型R<2；③混合型2≤R<5。R=(發(fā)病時(shí)ALT/正常值上限)/(發(fā)病時(shí)ALP/正常值上限)。RUCAM評(píng)分將藥物和肝損害的因果關(guān)系分5級(jí)，極可能(Highly probable)：>8分；很可能(Probable):6～8分；可能(Possible):3～5分；不太可能(Unlikely)：1～2分；可排除(Excluded):≤0分。DILI分級(jí)為1～5級(jí)：1級(jí)(輕度肝損傷)，2級(jí)(中度肝損傷)，3級(jí)(重度肝損傷)，4級(jí)(急性肝衰竭)，5級(jí)(致命)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 男60例(42.9%)，女80例(59.1%)；年齡19～74歲，平均(48.5±12.7)歲。91例患者(65%)無(wú)任何基礎(chǔ)疾病，僅因他人宣傳或預(yù)防保健等原因服用何首烏及相關(guān)制劑，其余患者治療白發(fā)28例(20%)，治療脫發(fā)10例(7.1%)，治療心腦血管病7例(5%)，治療失眠2例(1.4%)，治療皮膚病、消化系統(tǒng)疾病各1例(0.7%)。服用單味何首烏(包括何首烏粉劑、何首烏藥酒，未經(jīng)炮制)75例(53.6%)，服用含何首烏成分的中成藥36例(25.7%)，服用含有何首烏的中藥方劑29例(20.7%)。見(jiàn)表1?；颊叻煤问诪踔苿┑哪康摹⒎脮r(shí)間、藥物來(lái)源及服用期間的監(jiān)測(cè)情況見(jiàn)表2。

表2 患者各種因素與服用何首烏制劑的相關(guān)數(shù)據(jù)比較 [例數(shù)(%)]

2.2 患者臨床表現(xiàn) 多數(shù)患者臨床癥狀輕微，10例患者未出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)、僅因體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常入院，重癥表現(xiàn)患者相對(duì)少。其中乏力74例(52.8%)、黃疸83例(59.2%)、納差54例(38.5%)、厭油33例(23.6%)、腹脹29例(20.7%)、腹痛12例(8.0%)、惡心15例(10.7%)、嘔吐7例(5.0%)、皮膚瘙癢6例(4.2%)、發(fā)熱4例(2.8%)、腹瀉3例(2.1%)。DILI臨床分型以肝細(xì)胞損傷型最為常見(jiàn)，共132例(94.3%)，膽汁淤積型和混合型各4例(2.9%)。DILI嚴(yán)重程度分級(jí)：1級(jí)33例(23.6%)，2級(jí)29例(20.7%)，3級(jí)28例(20.0%)，4級(jí)47例(33.5%)，5級(jí)3例(2.1%)。140例患者中服用何首烏時(shí)間最短僅1 d，最長(zhǎng)150 d，平均(28±24)d。113例(80.7%)患者服用何首烏后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)，最長(zhǎng)不超過(guò)6個(gè)月。11例患者此次入院前曾因DILI入院治療。RCCAM評(píng)分結(jié)果：所有病例均≥4分，其中極可能16例(11.4%)，很可能107例(76.4%)，可能17例(12.1%)。

2.3 治療與預(yù)后 治療前患者血清ALT、AST、ALP、PBil、DBil的平均峰值為(968±584)U/L、(765±541)U/L、(197±83)U/L、(163±144)μmol/L、(123±115)μmol/L。30例(20.8%)患者出現(xiàn)白蛋白降低。47例(33.6%)腹部B超提示肝回聲增強(qiáng)、肝間質(zhì)水腫32例(22.9%)、肝大8例(5.7%)、脾大8例(5.7%)、腹水3例(2.1%)。治療上患者停用何首烏及其制劑，臥床休息，積極予以保肝、降酶、抗肝性腦病、補(bǔ)充白蛋白、輸注血漿治療，必要時(shí)行人工肝治療。大多數(shù)患者住院7 d內(nèi)ALT、AST、ALP降低50%以上。治療結(jié)局：1例患者死亡，1例患者轉(zhuǎn)入外院行肝移植術(shù)，1例患者療效不佳自動(dòng)出院，其余皆治愈。在DILI嚴(yán)重程度評(píng)分為4～5級(jí)的51例患者中，8例行人工肝治療，行人工肝治療的患者臨床特征及預(yù)后見(jiàn)表3。

表3 行人工肝治療DILI患者的相關(guān)情況及預(yù)后比較

3 討論

何首烏始記載于宋代《開(kāi)本通寶》，具有補(bǔ)肝脾、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨的作用，是常見(jiàn)的滋補(bǔ)良藥。自2003年加拿大衛(wèi)生部(Health Canada)發(fā)布有關(guān)何首烏及其制劑引起肝損害的安全警示信息后[5]，國(guó)內(nèi)外逐漸關(guān)注其安全性。但至今公眾仍偏重于何首烏的滋補(bǔ)作用，對(duì)其毒性認(rèn)識(shí)不足。在無(wú)醫(yī)師指導(dǎo)、未辯證用藥的情況下，許多患者自行服用何首烏時(shí)無(wú)法把握服用劑量，大劑量長(zhǎng)期服用，期間缺乏必要的監(jiān)測(cè)，從而導(dǎo)致何首烏相關(guān)肝損傷案例頻頻發(fā)生。此次研究中，91例患者(65%)在無(wú)任何基礎(chǔ)疾病和用藥指征的情況下無(wú)醫(yī)囑，僅因預(yù)防保健、養(yǎng)生益壽等原因服用何首烏及相關(guān)制劑，其中服用單味何首烏患者比例最高。在DILI嚴(yán)重程度分級(jí)≥3級(jí)的案例中，服用單味何首烏比例亦大，服用中成藥患者以輕中度病例為主，服中藥方劑患者介于兩者之間。絕大多數(shù)患者在用藥過(guò)程中未監(jiān)測(cè)肝功能。8例需人工肝治療案例中，5例患者服用單味何首烏，僅1例患者為遵醫(yī)囑服藥。此次研究中，養(yǎng)血生發(fā)膠囊、斑禿丸、補(bǔ)腎益壽膠囊、如意回春膠囊、精烏膠囊、腎寶片所致肝損害均出現(xiàn)2次及以上，以上7種藥品僅養(yǎng)血生發(fā)膠囊說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注不良反應(yīng)，其余均未提及。有研究表明，何首烏相關(guān)中成藥有302種，有不良反應(yīng)報(bào)道50種，僅6品種藥物說(shuō)明書(shū)提及相關(guān)不良反應(yīng)[6]。

結(jié)合此次研究及相關(guān)文獻(xiàn)分析，何首烏致肝損傷可能原因如下：①何首烏具有固有毒性，此次研究表明，即使在正常劑量下服用，亦可使某些人致肝損傷。何首烏的肝毒性與蒽醌類化合物，尤其是大黃素及其衍生物有關(guān)。當(dāng)代中醫(yī)提出何首烏肝損傷免疫應(yīng)激“三因致毒”假說(shuō)，即易感人群、免疫促進(jìn)物質(zhì)、肝損傷免疫易感物質(zhì)的綜合作用導(dǎo)致肝損傷結(jié)果[7]。組織代謝學(xué)研究結(jié)果顯示主要與細(xì)胞線粒體功能相關(guān)的氧化磷酸化、TCA循環(huán)信號(hào)通路傳導(dǎo)異常相關(guān)[8]?；?qū)W研究提示何首烏中大黃素對(duì)Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶基因(如CYP2 E1*1 A基因與CYP2 C8*4基因)具有明顯誘導(dǎo)作用[9]，可導(dǎo)致mRNA表達(dá)明顯受到抑制[10]。②擅自用藥，大劑量用藥。中國(guó)藥典規(guī)定，生何首烏日用量為不得超過(guò)1.5 g，制首烏日用量不得超過(guò)3 g，中成藥按說(shuō)明書(shū)使用[11]。本次研究突出表現(xiàn)在大多數(shù)患者對(duì)何首烏功效夸大，毒性認(rèn)識(shí)不足。在無(wú)基礎(chǔ)疾病和用藥指征的情況下，僅因?yàn)轭A(yù)防保健、養(yǎng)生等原因，擅自購(gòu)買(mǎi)且大劑量長(zhǎng)時(shí)間服用何首烏及相關(guān)制劑，尤其以何首烏藥酒、何首烏粉劑等為多。何首烏相關(guān)中成藥大多為非處方藥，多為滋補(bǔ)類藥物，在無(wú)醫(yī)囑和缺乏藥師指導(dǎo)且說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)尚不明確的情況下，盲目服用會(huì)增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)可能。③中藥材質(zhì)量參差不齊，真假參半，質(zhì)量缺少監(jiān)管。中藥材市場(chǎng)使用何首烏偽品情況屢見(jiàn)不鮮。在制首烏偽品中，白首烏、黃獨(dú)、朱砂七有一定毒性，服之不慎可致肝損傷[12]。④炮制水平及方法參差不齊?，F(xiàn)代研究顯示制首烏較生首烏毒性低[13，14]，試驗(yàn)研究證實(shí)，何首烏中化學(xué)成分的量與炮制時(shí)間及方法直接相關(guān)，不同的炮制方法會(huì)導(dǎo)致何首烏內(nèi)在成分含量或結(jié)構(gòu)的變化，對(duì)肝臟的毒性也有不同程度差別[15]。⑤某些人群可能存在特異體質(zhì)或存在家族遺傳傾向，此人群對(duì)何首烏毒性成分較常人更為敏感，即使合理用藥尚有出現(xiàn)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)[16]。加之中草藥成分復(fù)雜、配伍不合理等原因均可使肝損傷風(fēng)險(xiǎn)加大。

對(duì)于何首烏及其制劑所致DILI的特點(diǎn)和原因，予以如下建議：①保證合理、規(guī)范用藥。建議臨床醫(yī)生對(duì)廣大患者及公眾加強(qiáng)健康宣教和指導(dǎo)，提高公眾對(duì)中草藥及保健品的正確認(rèn)識(shí)，糾正中藥“天然、健康、無(wú)副作用”的錯(cuò)誤觀念，嚴(yán)格掌握用藥適應(yīng)證，減少長(zhǎng)時(shí)間、大劑量、不合理用藥情況。②建議醫(yī)生指導(dǎo)用藥前詢問(wèn)患者有無(wú)藥物過(guò)敏史及相關(guān)家族史，注意何首烏配伍、炮制質(zhì)量及特異體質(zhì)等問(wèn)題。③建議需要服用何首烏及相關(guān)制劑的患者用藥1～2周后監(jiān)測(cè)肝功能，且在用藥期間嚴(yán)密觀察該藥的不良反應(yīng)，如出現(xiàn)相關(guān)癥狀及肝功能異常情況需及時(shí)停藥并予以治療。④建議增加何首烏相關(guān)中藥制劑不良反應(yīng)報(bào)道的精準(zhǔn)度，完善何首烏相關(guān)中成藥不良反應(yīng)信息，提高醫(yī)務(wù)人員及公眾對(duì)此的重視程度。