魏偉 邊永君

關(guān)鍵詞：抗合成酶抗體綜合征;肺間質(zhì)病變;中西醫(yī)治療

1臨床資料

周某，男，51歲，因“咳嗽咳痰間斷發(fā)作2月，加重伴喘憋4天”于2018年11月27日中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院入院。就診前2個(gè)月，患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰、痰量多，色白質(zhì)黏，易咯出，活動(dòng)后偶出現(xiàn)喘息，曾先后兩次就診于當(dāng)?shù)厝?jí)醫(yī)院，查胸CT示兩肺炎癥、左側(cè)胸膜局限性增厚，予以肺炎相關(guān)治療后，不適癥狀未見(jiàn)改善，且活動(dòng)耐量進(jìn)行性下降;11月23日患者上訴癥狀明顯加重，稍活動(dòng)即出現(xiàn)明顯喘憋，靜息后喘憋略有緩解，伴發(fā)熱（體溫38.5 ℃），隨即就診于我院門(mén)診，以“間質(zhì)性肺病”收治入院。入院查體：T 36℃，P 93次/min，R 20次/min，BP 125/73 mmHg，神清，精神可，自動(dòng)體位，面色潮紅，查體合作，對(duì)答切題。胸廓對(duì)稱(chēng)，雙肺叩診清音，聽(tīng)診雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及大量細(xì)濕性啰音。心音清楚，心率93次/min，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部查體（-）。雙下肢無(wú)水腫，四肢無(wú)杵狀指、趾。關(guān)節(jié)無(wú)紅腫、無(wú)畸形、關(guān)節(jié)活動(dòng)自如。癥見(jiàn)：咳嗽、咳痰、痰量多，咯吐粉紅色痰，易咯出，稍有活動(dòng)即喘息明顯，咽痛，時(shí)有往來(lái)寒熱，且多伴午后低熱，盜汗，胸悶憋氣，偶感右胸及肩背部疼痛，偶感胃脘部不適，無(wú)明顯返酸燒心，無(wú)腹痛腹瀉，納可，夜寐尚安，二便可。輔助檢查：入院前于2018年9月當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查T(mén)-spot示陰性，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)陰性;痰涂片示未找到抗酸桿菌、未查到真菌;呼氣一氧化氮測(cè)定及特異性氣道炎癥示28 ppb;支氣管鏡示右肺下葉炎癥/Ca？（右肺下葉B6a支）送檢為破碎的支氣管粘膜上皮及肺組織，內(nèi)有少許散在慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡上皮略增生，（灌洗液）送檢標(biāo)本內(nèi)見(jiàn)較多上皮細(xì)胞及少量吞噬細(xì)胞，未見(jiàn)到惡性細(xì)胞。ANA抗體譜示抗JO-1陽(yáng)性，抗線(xiàn)粒體M2抗體弱陽(yáng)性，余陰性。52 kDa蛋白抗體示陽(yáng)性。肌電圖示C5/6、L4/5根性病變。入院后于11月27日查全血細(xì)胞分析+CRP：CRP：61.85 mg/L，WBC：10.69×109/L，N%：73.5%，L%：14.6%，PLT：328.0×109/L;尿、便常規(guī)正常;生化全項(xiàng)正常;D-Dimer：5.68 mg/L;血?dú)夥治觯簆H：7.432，PCO2：36.1 mmHg，PO2：51.2 mmHg，SO2：87.2%。腫瘤標(biāo)志物常規(guī)：NSE：35.19 ng/ml，CA15-3：119.5 U/ml，CYFRA21-1：29.35 ng/ml，CEA：6.53 ng/ml，余陰性;細(xì)菌真菌血清學(xué)檢查示H-test：0.1843 EU/ml，余陰性;KL-6示5364 U/ml;免疫性肝病自身抗體譜示anti-Ro-52：陽(yáng)性+++，anti-PCA：陽(yáng)性1∶320，余（-）;ANA抗體譜示anti-Ro-52：陽(yáng)性+++，anti-Jo-1：陽(yáng)性++，余（-）。風(fēng)濕常規(guī)、甲功全項(xiàng)、BNP、呼吸道九種病原體IgM抗體檢測(cè)、結(jié)核分枝桿菌擴(kuò)增熒光檢測(cè)、抗磷脂抗體檢測(cè)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體譜+滴度：大致正常;胸CT：1.兩肺彌漫性病變，傾向間質(zhì)性肺病，COP？皮肌炎引起的間質(zhì)性肺病？特殊感染（霉菌、MTB）？2.主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈硬化;3.胸膜肥厚。于11月27日入院后首先予多索茶堿注射液平喘，吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液+吸入用布地奈德混懸液霧化吸入化痰平喘，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染，鹽酸氨溴索注射液化痰，痰熱清注射液清熱化痰，但患者癥狀緩解不明顯，后于11月29日根據(jù)患者理化檢查考慮患者ASS，予以調(diào)整治療方案予以激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，予甲強(qiáng)龍注射液40 mg，2次/d，靜滴;環(huán)磷酰胺0.4 g，1次/周，靜注抗炎、抑制免疫;加予注射用鹽酸去甲萬(wàn)古霉素800 mg，1次/12 h，靜滴抗感染;復(fù)方新諾明2 g，1次/8 h，口服預(yù)防機(jī)會(huì)性感染;注射用伏立康唑0.2 g，1次/12 h，靜滴抗真菌;靜注人免疫球蛋白（pH4）400 ml，1次/d，靜滴提高免疫力;并予奧美拉唑注射液40 mg，1次/d，靜注;膠體果膠鉍膠囊150 mg，3次/d，口服抑酸、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍;碳酸鈣片0.3 g，3次/d，口服;骨化三醇膠丸0.25 μg，2次/d，口服減輕骨質(zhì)破壞;六味地黃丸20粒，3次/d，口服補(bǔ)益肝腎。中藥湯劑予以小柴胡湯加減以和解少陽(yáng)，清熱化痰為治法。經(jīng)2周治療患者訴咳嗽、咳痰癥狀較前明顯減輕、痰量減少，色白，無(wú)粉紅色痰，活動(dòng)后喘息有所改善，現(xiàn)無(wú)發(fā)熱，胸悶憋氣，偶感右胸及肩背部疼痛，無(wú)喉中喘鳴，偶感胃脘部不適，無(wú)明顯返酸燒心，無(wú)腹痛腹瀉，納眠可，二便常。于住院第14天查體：雙肺可聞及少量細(xì)濕性啰音，較前明顯減輕。復(fù)查快速血?dú)夥治鍪緋H：7.408，PO2：88.6 mmHg，PCO2：39.3 mmHg，cHCO3：24.3 mmol/L，SO2：96.7%;復(fù)查胸片提示感染較前明顯吸收。準(zhǔn)予患者于12月11日出院，出院時(shí)患者激素用量為醋酸潑尼松40 mg，1次/d，口服，現(xiàn)仍于門(mén)診隨訪。

2討論

抗合成酶抗體綜合征（anti-synthetase syndrome，ASS）是一種較為罕見(jiàn)的自身免疫疾病，為結(jié)締組織疾病中多發(fā)性肌炎或皮肌炎的一種特殊表現(xiàn)，抗Jo-1或其他合成酶抗體陽(yáng)性常出現(xiàn)一組相對(duì)特異的臨床表現(xiàn)，包括肌炎、肺間質(zhì)病變、多關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、雷諾現(xiàn)象、技工手等。目前缺少ASS大型流行病學(xué)研究，現(xiàn)有研究顯示其多在成人中發(fā)病，女性多于男性，年發(fā)病率約1.5/100000[1]。ASS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前研究提出可能與病毒感染及自身免疫相關(guān)。Ascherman D[2]研究表明，Jo-1系靶抗原多發(fā)生于機(jī)體存在Jo-1，導(dǎo)致CD8+T淋巴細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞增殖。抗Jo-1抗體是通過(guò)細(xì)胞免疫及體液免疫導(dǎo)致Jo-1裂解，進(jìn)而參與疾病進(jìn)展。本例患者除抗Jo-1抗體陽(yáng)性外亦存在抗Ro-52抗體陽(yáng)性。

本案例患者以肺部受累為首發(fā)表現(xiàn)，由于肺部受累癥狀體征的不典型性以及發(fā)生時(shí)機(jī)的不確定性為本病的診療帶來(lái)了一定的難度。ASS患者間質(zhì)性肺病的發(fā)生率較高，抗Jo-1抗體陽(yáng)性與肺間質(zhì)病變密切相關(guān)，Marie I等[3]對(duì)91例來(lái)自4個(gè)醫(yī)療中心的抗Jo-1抗體陽(yáng)性的ASS患者進(jìn)行了肺部高分辨CT檢查，結(jié)果顯示72.5%（66例）的患者存在肺間質(zhì)病變。ASS相關(guān)肺受累的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)多與不典型的肺炎改變相類(lèi)似，甚至可先于炎性肌病出現(xiàn)，以肺間質(zhì)病變?yōu)槲ㄒ慌R床表現(xiàn)在臨床上也是存在的，干咳和活動(dòng)后氣短往往為主訴癥狀，抗感染治療多無(wú)效，病情迅速進(jìn)展，嚴(yán)重者可誘發(fā)呼吸衰竭，最終導(dǎo)致死亡。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)存在肺間質(zhì)受累的ASS患者引起足夠的重視。盡早完善肺部高分辨CT檢查及肺功能測(cè)定對(duì)該病的診斷有重要意義。在肺部高分辨CT影像學(xué)方面，ASS的肺間質(zhì)損害以磨玻璃影和網(wǎng)格改變最常見(jiàn)，多出現(xiàn)在下肺以及外周，還可出現(xiàn)牽拉支氣管擴(kuò)張以及肺實(shí)變等改變?yōu)橹鳌?/p>

肺組織活檢為疾病的診斷和預(yù)后提供了更為可靠的依據(jù)，但不推薦作為常規(guī)評(píng)估病情的手段[4]。本例患者肺部表現(xiàn)為其唯一癥狀，不伴有肌肉受累、關(guān)節(jié)病變、皮損等，因病情限制未能于住院期間行支氣管鏡下灌洗及肺組織活檢，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后情況來(lái)看，臨床應(yīng)屬慢性遷延型。ASS的炎性肌病主要表現(xiàn)為以肌痛、肌無(wú)力、肌肉萎縮及纖維化等，以四肢近端肌肉最為常見(jiàn)，同時(shí)肌電圖可見(jiàn)肌源性損害及肌活檢異常、血清肌酶升高。但是在組織病理學(xué)上具有肌束膜結(jié)締組織的炎癥和破裂、以及束周萎縮的特點(diǎn)。Yoshifuji H等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在ASS患者中炎性肌病相關(guān)癥狀雖很常見(jiàn)，往往不做為首發(fā)癥狀，甚至可滯后于抗體陽(yáng)性而出現(xiàn)，從而容易被臨床醫(yī)師忽略。關(guān)節(jié)炎是ASS的另一突出特點(diǎn)，研究表明[6]，ASS的患者中64.5%均會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，常累及手指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)，其臨床表現(xiàn)常見(jiàn)4種形式分別是關(guān)節(jié)疼痛、非變形性非侵蝕性小關(guān)節(jié)炎、變形性非侵蝕性關(guān)節(jié)炎伴拇指半脫位、侵蝕性對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎，RF以及抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體陽(yáng)性率分別是31.5%、13.5%，在臨床上極易被誤診為RA。因此在臨床上篩查抗Jo-1抗體以及其他抗氨酰t-RNA合成酶抗體對(duì)于以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的患者是很必要的。除了肺部改變、肌炎以及關(guān)節(jié)炎外，ASS常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)還包括發(fā)熱、技工手、雷諾現(xiàn)象等，消化系統(tǒng)受累包括消化不良以及吞咽困難也很常見(jiàn)。有報(bào)道稱(chēng)[7]，雷諾現(xiàn)象在患者中較為普遍，多早于炎性肌病數(shù)年出現(xiàn)，單獨(dú)出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象要考慮硬皮病或非特異性結(jié)締組織病，但抗Jo-1抗體陽(yáng)性者仍需除外ASS。

國(guó)際上對(duì)于ASS的治療目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但多主張?jiān)缙趹?yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。糖皮質(zhì)激素常作為一線(xiàn)治療藥物，常用劑量為潑尼松1 mg/（kg·d），臨床上多根據(jù)患者的癥狀、肺組織類(lèi)型、肺活檢結(jié)果確定單藥/聯(lián)合用藥以及初始治療劑量、療程等[8]。臨床上25%～68%的患者在起始階段使用大劑量激素可使癥狀得到緩解[9]，其中激素相對(duì)于病理表型為UIP的患者、NSIP和COP的患者更為敏感。目前尚未對(duì)免疫抑制劑的使用未達(dá)成共識(shí)，臨床上多認(rèn)為對(duì)于單純使用激素不敏感者或全身重要臟器損害（如肺間質(zhì)病變）等系統(tǒng)性病變顯著時(shí)可加用免疫抑制劑。另有研究報(bào)道[10]，在以肺間質(zhì)病變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)的患者中使用環(huán)磷酰胺注射液靜脈輸注療效確切;有研究報(bào)道[5]，在抗Jo-1抗體陽(yáng)性合并頑固肺間質(zhì)病變的患者中使用嗎替麥考酚酯，可以改善肺間質(zhì)病變，但硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤使用效果一般。此外，單克隆抗體的使用已有報(bào)道，但多為個(gè)案報(bào)道，缺乏大樣本研究，證據(jù)級(jí)別較低，同時(shí)醫(yī)療費(fèi)用相對(duì)高昂，并且單克隆使用的安全性有待進(jìn)一步研究證實(shí)[11]。本例患者采用激素聯(lián)合免疫抑制劑方案初始治療基礎(chǔ)上，配合中醫(yī)藥治療取得一定療效，且治療療程縮短，影像學(xué)亦證實(shí)肺間質(zhì)受累顯著改善，復(fù)發(fā)情況目前還在隨訪中。雖然作為個(gè)案證據(jù)級(jí)別有限，但是中西醫(yī)結(jié)合個(gè)體化治療方案亦為本病的治療提供了新的思路。

對(duì)于本例患者的中醫(yī)治療方面，考慮本病例患者病屬“肺痹”之范疇。在病因病機(jī)中，認(rèn)為肺通外界，則易感受外邪侵襲;且肺為嬌臟，易受體內(nèi)痰濁、瘀血侵害，故而發(fā)為咳喘諸證。病久入絡(luò)、入血，故咳喘日久，導(dǎo)致瘀血、痰濁相互膠結(jié)，難分難解，致本病纏綿難愈?？却顬楹臍狻⑸?，且金水相生，日久則損及于腎，導(dǎo)致腎虛則不納氣，出現(xiàn)喘脫重癥，最后氣盡而陰陽(yáng)決離。大量的臨床實(shí)踐表明，中醫(yī)藥在防治此類(lèi)疾病方面具有很大優(yōu)勢(shì)[12]。武維屏教授[13]主張以祛邪通絡(luò)、宣降肺氣、和解表里、調(diào)暢氣機(jī)、通補(bǔ)兼施立法;張?zhí)灬越淌赱14]認(rèn)為此病為“肺絡(luò)痹阻”，治療則應(yīng)標(biāo)本同治，以通補(bǔ)肺絡(luò)為法。本例患者間斷吸煙，煙毒熏肺，肺絡(luò)受損;肺氣虛，衛(wèi)外不固，易感受外邪;外邪襲肺，加之長(zhǎng)年煙酒損失脾胃，脾虛運(yùn)化不利，肺虛通調(diào)水道失常，津液內(nèi)聚、成痰成飲;致肺失宣降，肺氣上逆，故見(jiàn)咳嗽、喘息諸證?？紤]患者病情日久，寒熱往來(lái)，病邪已入少陽(yáng)，處方以小柴胡湯為主方，加入清虛熱、化痰理氣之藥以達(dá)標(biāo)本兼治;藥物組成為柴胡、黃芩、法半夏、大棗、干姜、黨參、青蒿、蟬蛻、生甘草、桔梗、牛蒡子、僵蠶;治療后患者無(wú)明顯發(fā)熱，無(wú)明顯咽痛但仍有咯吐粉紅色痰，且患者仍喘息明顯，無(wú)汗，予以調(diào)整處方，去蟬蛻、牛子、僵蠶、桔梗;加用三七活血，梔子豉湯清上焦虛熱、平喘，葶藶子瀉肺平喘，炙麻黃平喘，代赭石降逆平喘，杏仁、浙貝母化痰;患者咳喘癥狀明顯改善。

總之，ASS目前仍被視為一種少見(jiàn)病，肺間質(zhì)病變是抗ASS最突出的臨床表現(xiàn)，也是該病發(fā)病率和病死率增高的主要原因，應(yīng)予重視。由于目前沒(méi)有統(tǒng)一的治療方案，若患者出現(xiàn)應(yīng)用激素治療不敏感的情況，中醫(yī)治療則可作為嘗試和探索治療方案。此外，臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)該疾病有更為全面的了解，拓寬臨床思路，通過(guò)中西醫(yī)結(jié)合治療為患者制定個(gè)體化治療方案，從而改善預(yù)后。

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收稿日期：2019-07-30;修回日期：2019-08-19

編輯/杜帆