袁滿涓，霍保善，黃永光

（佛山市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 佛山 528000）

神經(jīng)系統(tǒng)是ICU膿毒癥患者較早被累及的部位，并發(fā)膿毒癥相關(guān)性腦?。╯epsis-associated encephalopathy，SAE）后，患者的死亡率明顯增加[1]。但目前SAE的臨床表現(xiàn)多種多樣，暫無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷該病的主要依據(jù)是對(duì)患者意識(shí)狀態(tài)改變的早期識(shí)別，并排除其他情況引起的腦功能障礙[2]，而且治療上僅直接針對(duì)膿毒癥本身，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能保護(hù)無(wú)特效方法[3]。已有研究顯示，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是神經(jīng)系統(tǒng)損傷的特異性血清標(biāo)志物，主要在神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中[4]。目前研究證實(shí)，血清NSE可作為判斷腦損傷程度和評(píng)估預(yù)后的靈敏指標(biāo)[5]；同時(shí)，白介素-6（interleukin-6，IL-6）能誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生急性期蛋白，高水平的IL-6可導(dǎo)致神經(jīng)損傷，在SAE病理過(guò)程中起到重要作用[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)以NSE和IL-6作為聯(lián)合指標(biāo)，更有利于SAE的診斷[8]，但目前對(duì)于這兩個(gè)指標(biāo)應(yīng)用于治療效果中的判斷，還沒(méi)有明確的研究。膿毒癥患者芳香族氨基酸比例較支鏈氨基酸升高，導(dǎo)致假性神經(jīng)遞質(zhì)取代正常神經(jīng)遞質(zhì)而干擾神經(jīng)細(xì)胞功能，產(chǎn)生腦病。這與肝性腦病的發(fā)病機(jī)制相似[9]。而使用支鏈氨基酸治療肝性腦病已達(dá)成共識(shí)[10]。目前臨床實(shí)踐中，支鏈氨基酸給藥方式主要分為口服給藥和靜脈給藥[11]。但不同給藥方式對(duì)SAE患者的影響尚未有定論。本研究探討血清NSE和IL-6對(duì)SAE的診斷價(jià)值及不同的支鏈氨基酸給藥方式對(duì)SAE的治療效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月—2019年6月佛山市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的68例膿毒癥患者。膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年國(guó)際膿毒癥診療指南[1]。SAE診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]：（1）明確為感染或極大可能因感染而引起全身炎癥反應(yīng)；（2）有精神狀態(tài)的急性改變，包括譫妄、與鎮(zhèn)靜程度不符的意識(shí)障礙、睡眠覺(jué)醒周期異常、幻覺(jué)、躁動(dòng)等。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18歲，合并低血壓、低血糖、慢性肝、腎功能不全、心肺腦復(fù)蘇術(shù)后、合并有顱內(nèi)感染或中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病及其既往史、毒物中毒等。本研究經(jīng)佛山市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

收集所有患者一般臨床資料、急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）、序貫器官衰竭評(píng)分 （sequential organ failure assessment，SOFA）。根據(jù)有無(wú)腦病分為SAE組（52例）和非SAE組（膿毒癥未合并腦病，16例）。基礎(chǔ)治療均照膿毒癥診治指南給予相應(yīng)治療，包括盡早合理應(yīng)用抗感染藥物、機(jī)械通氣、積極優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)治療、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、營(yíng)養(yǎng)支持等。采集患者空腹靜脈血，離心后-20℃儲(chǔ)存，采用德國(guó)羅氏公司全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)患者第1、3天血清NSE、IL-6水平。NSE參考值0～16.3 μg/L，IL-6參考值56.37～105.33 mg/L。將其中診斷為SAE的52例患者，隨機(jī)分為兩組，每組26例，分別予口服及靜脈滴注支鏈氨基酸治療。靜脈組靜滴質(zhì)量濃度45%的支鏈氨基酸溶液（樂(lè)凡命，華瑞制藥有限公司），250 mL/d，滴速＜40滴/min；口服組口服力衡全（廣州力衡臨床營(yíng)養(yǎng)品有限公司），60 g/d。比較兩組患者治療后7 d和14 d格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分、血清NSE、IL-6水平、住ICU時(shí)間及28 d病死率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布或方差不齊的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。重復(fù)測(cè)量資料采用方差分析法。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用ROC曲線確定診斷界值；采用logistic回歸法（P＞0.1剔除）篩選變量并建立回歸方程；對(duì)產(chǎn)生的新變量Y與各單項(xiàng)指標(biāo)繪制ROC曲線，計(jì)算ROC曲線下面積（AUCROC）。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料

68例膿毒癥患者，年齡27～76歲，平均年齡（56.72±6.72）歲，其中男性29例，女性39例。SAE組APACHEⅡ、SOFA評(píng)分高于非SAE組（均P＜0.05），見表1。

2.2 兩組膿毒癥患者血清學(xué)資料

兩組患者第1天血清NSE和IL-6水平均增高，第3天均明顯下降。SAE組第1、3天NSE和IL-6水平均明顯高于非SAE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 SAE組與非SAE組血清學(xué)指標(biāo)比較 ［M（P25，P75）］

2.3 血清學(xué)指標(biāo)診斷SAE的價(jià)值

NSE、IL-6診斷SAE的界值、敏感度和特異度見表3。Logistic回歸方程：因變量分別為SAE組和非SAE組，自變量分別為第3天NSE、IL-6水平，logistic回歸方程Y=-0.921+1.285NSE+1.538IL-6，分析顯示NSE、IL-6在SAE的診斷中呈正相關(guān)（均P＜0.05），見表4。第3天NSE、IL-6水平診斷SAE的價(jià)值：第3天NSE+IL-6的AUCROC最大，IL-6次之、NSE最小，見表5和圖1。

表3 NSE、IL-6診斷SAE的界值、敏感度和特異度

表4 NSE、IL-6診斷SAE的logistic回歸分析

表5 第3天NSE、IL-6水平診斷SAE的AUCROC

2.4 兩組SAE患者經(jīng)支鏈氨基酸治療后情況

圖1 第3天NSE、IL-6水平診斷SAE的AUCROC

兩組患者血清NSE、IL-6水平，在7 d和14 d與治療起始相比均明顯改善，并且靜脈組患者血清NSE、IL-6水平均低于口服組（均P＜0.05）。兩組患者GCS評(píng)分均有明顯改善，并且靜脈組GCS改善情況明顯高于口服組（均P＜0.05）。見表6。

3 討論

SAE是全身炎性反應(yīng)導(dǎo)致的彌散性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，病死率高，預(yù)后差[13]。若能早期診斷及治療SAE，可積極改善患者預(yù)后。尋找診斷SAE的特異性血清學(xué)標(biāo)志物為SAE早期診斷的熱點(diǎn)。已有研究認(rèn)為SAE患者的血清NSE水平明顯升高，一定程度上可作為動(dòng)態(tài)檢測(cè)SAE時(shí)腦損傷的標(biāo)志物[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，與非SAE患者相比，SAE患者在開始治療的第1、3天，血清NSE、IL-6水平都明顯升高，而開始治療后，NSE呈下降趨勢(shì)。與李康等[15]報(bào)道相符。顱腦損傷研究顯示，炎性介質(zhì)IL-6和NSE的水平具有顯著的相關(guān)性[16]。Feng等[17]研究發(fā)現(xiàn)腦損傷標(biāo)志物NSE聯(lián)合炎性細(xì)胞因子標(biāo)志物IL-6檢測(cè)更有利于SAE的診斷。本研究也發(fā)現(xiàn)NSE聯(lián)合IL-6檢測(cè)更有利于SAE的診斷。

表6 兩組SAE患者經(jīng)支鏈氨基酸治療后情況

支鏈氨基酸口服給藥的優(yōu)點(diǎn)在于胃腸道消化、吸收，可避免腸功能失調(diào)，防止腸道菌群易位；而靜脈方式給藥的特點(diǎn)是直接增加蛋白合成，有效促進(jìn)細(xì)胞再生[18]。兩種方式均可提高血清蛋白含量[19]。本研究發(fā)現(xiàn)靜脈及口服使用支鏈氨基酸均能有效降低血清NSE、IL-6水平，促進(jìn)SAE患者意識(shí)恢復(fù)。但靜脈使用支鏈氨基酸對(duì)SAE患者神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)的效果優(yōu)于口服組。這可能是由于經(jīng)消化道攝取的支鏈氨基酸在胃腸道中吸收率較低，并且可能經(jīng)門靜脈系統(tǒng)流入肝臟，經(jīng)代謝后，其組成發(fā)生了改變。不過(guò)，兩組患者ICU住院時(shí)間及28 d病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，NSE聯(lián)合IL-6檢測(cè)更有利于SAE的診斷。靜脈注射及口服使用支鏈氨基酸均能有效促進(jìn)SAE患者意識(shí)恢復(fù)，靜脈注射使用效果更為明顯。