蔡春花，林少娜，林瑞云

（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，廣東 汕頭 515041）

惡性腫瘤患者的血液系統(tǒng)處于高凝狀態(tài)，發(fā)生癌性血栓的風(fēng)險(xiǎn)較非腫瘤患者高，這種惡性腫瘤與血栓的關(guān)系，1865年由Trousseau首先報(bào)道，此后人們將惡性腫瘤患者發(fā)生的任何血栓性事件稱為特魯索綜合征(Trousseau’s syndrome)。特魯索綜合征常發(fā)生于肺癌、消化系統(tǒng)惡性腫瘤、婦科惡性腫瘤等實(shí)體瘤患者[1]，治療上以抗凝治療為主。在抗凝情況下血栓持續(xù)進(jìn)展的病例較為少見。本文報(bào)道1例在抗凝治療靜脈血栓情況下血栓持續(xù)進(jìn)展的特魯索綜合征晚期肺癌患者。

1 病例資料

患者女性，61歲，因“咳嗽、咳痰3月，體檢發(fā)現(xiàn)右肺占位1周”于2019年10月8日入院。既往體健。入院診斷：右肺占位查因。白細(xì)胞13.1×109/L，血紅蛋白130 g/L，血小板255×109/L，肝腎功能及心電圖未見異常，CT示右肺癌并雙肺、肝、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。入院后第3天患者出現(xiàn)左下肢腫脹、疼痛，無伴乏力，癥狀進(jìn)行性加重。血管超聲示左下肢股淺靜脈、腘靜脈、脛后靜脈血栓形成(圖1)。予利伐沙班20 mg/d口服抗凝治療?？v膈淋巴結(jié)穿刺活檢病理結(jié)果為轉(zhuǎn)移性低分化腺癌，傾向肺源性；免疫組化：CK7(+)，CK20(-)，CDX2(-)，Ki67(80%+)，NapsinA(+)，TTF-1(+)，P63(-)，P40(-)。結(jié)合免疫組化及CT結(jié)果，診斷為右肺腺癌Ⅳ期?；驒z測EGFR第19-Del突變(+)，予甲磺酸奧希替尼80 mg/d靶向治療。10月25日患者開始出現(xiàn)言語不清，反應(yīng)遲鈍。神經(jīng)系統(tǒng)查體陽性體征為不完全性混合性失語，頭顱MRI示左側(cè)大腦半球廣泛腦梗死(累及左側(cè)額、頂、顳葉，圖2A、B)，D-二聚體12.35 mg/L，白細(xì)胞25.3×109/L，血紅蛋白108 g/L，血小板25.6×109/L，凝血功能正常。治療上在促血小板生成基礎(chǔ)上繼續(xù)予利伐沙班20 mg/d口服抗凝及甘露醇脫水、清除自由基等。10月30日患者出現(xiàn)躁動、左側(cè)肢體乏力，神經(jīng)系統(tǒng)查體左側(cè)肢體肌力1級，CT示左額、頂、顳廣泛腦梗死(圖2C)。因患者出現(xiàn)急性左心衰并肺水腫，病情重，當(dāng)日轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)室搶救治療。白細(xì)胞 13.7×109/L，血小板 17.3×109/L，D-二聚體30.16 mg/L，超敏肌鈣蛋白787 pg/mL，腦利尿鈉肽前體高達(dá)14.50 ng/mL。心電圖示急性前壁心肌梗死。治療上予呼吸機(jī)輔助通氣，停用利伐沙班，在輸注血小板、促血小板生成基礎(chǔ)上給予治療量低分子肝素鈣(5 125U，1次/12 h)抗凝治療。11月4日患者血小板上升至105×109/L，予加用氯吡格雷75 mg/d抗血小板聚集處理。11月7日復(fù)查CT示左側(cè)腦梗死較前好轉(zhuǎn)，新發(fā)右額、顳、頂腦梗死，脾梗死，余同前(圖2D)。經(jīng)治療后超敏肌鈣蛋白下降至66 pg/mL，腦利尿鈉肽前體2.69 ng/mL，D-二聚體6.41 mg/L。11月14日復(fù)查CT左、右額頂顳腦梗死范圍較前縮小，脾梗死(圖2E)?；颊咭蚍伟┻M(jìn)展，預(yù)后差，于11月23日出院。

圖1 左下肢靜脈超聲圖(箭頭示血栓形成)

圖2 患者頭顱影像學(xué)檢查

2 討論

本病例患者為右肺腺癌Ⅳ期，屬于特魯索綜合征高危人群。該患者先后出現(xiàn)左下肢靜脈血栓、雙側(cè)大腦動脈栓塞、心肌梗死、脾動脈梗死，為典型的特魯索綜合征病例。近年來，對于癌性靜脈血栓的抗凝治療研究發(fā)現(xiàn)，直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulant agents，DOACs)不亞于甚至優(yōu)于肝素[2-4]?！赌[瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療中國專家指南(2019版)》[5]也建議對于癌性靜脈血栓的抗凝治療，可口服Xa因子直接抑制劑作為首選單藥治療方案之一，急性期口服利伐沙班15 mg，2次/d，3周后改為20 mg/d。本病例針對患者左下肢靜脈血栓，予口服利伐沙班抗凝，患者左下肢腫脹癥狀有所好轉(zhuǎn)，但用量不足，抗凝不充分，一定程度上與后續(xù)發(fā)生的一系列腦動脈栓塞、心肌梗死相關(guān)。也有報(bào)道癌癥患者即使在足量DOACs治療靜脈血栓情況下仍發(fā)生了腦動脈栓塞[6]。癌性栓塞除了與血液系統(tǒng)處于高凝狀態(tài)相關(guān)外，還與腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境釋放、表達(dá)的生物因子影響血小板功能及血小板的過度聚集相關(guān)[7-8]，所以對于癌性栓塞的抗凝治療，應(yīng)該兼顧血液的高凝狀態(tài)和抗血小板聚集治療。DOACs僅能通過抑制Xa因子起到抗凝作用，而肝素不僅能抗凝，而且通過抑制癌細(xì)胞釋放的粘蛋白起到抗血小板聚集的作用，通過對選擇素、整合素等的作用起到抗癌作用[9]，這是DOACs所不能及的。所以，對于癌性血栓，特別是累及動靜脈系統(tǒng)的特魯索綜合征，肝素抗凝效果優(yōu)于DOACs。

目前，對于癌性腦卒中，低分子肝素鈣是首選的抗凝藥物[10]，但抗凝的同時(shí)需權(quán)衡患者的獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)。該患者轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室時(shí)存在重度血小板減少癥，為抗凝禁忌癥，在既往研究基礎(chǔ)上[11]，抗凝方案調(diào)整為輸注血小板、促血小板生成前提下給予治療量低分子肝素鈣抗凝治療。在癌性栓塞中，血小板的聚集起到重要的作用，此外，血小板還與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移、血管生成相關(guān)[12]，所以抗血小板治療對于抗凝、抗腫瘤均至關(guān)重要。在患者血小板升至正常低值時(shí)，予加用氯吡格雷抗血小板聚集治療。經(jīng)過抗凝、抗血小板聚集治療，最終遏制了血栓的進(jìn)一步發(fā)展。據(jù)報(bào)道，癌性血栓患者的年生存率僅為12%，低于非癌性血栓患者[13]。在患者存在重度血小板減少癥的抗凝不利條件下，我們巧妙地采用低分子肝素鈣抗凝聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療的方案，最終取得了抗凝成功，亦未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)血腫等并發(fā)癥，迄今為止，尚未有類似的報(bào)道。

通過本病例也很好地佐證了對于癌性血栓，特別是累及動、靜脈系統(tǒng)的特魯索綜合征抗凝療效方面，低分子肝素鈣明顯優(yōu)于DOACs，而且安全。在抗血小板聚集的藥物方面，氯吡格雷與阿司匹林均能通過不同的作用靶點(diǎn)起到抗血小板聚集作用。此外，阿司匹林還有抗腫瘤作用[14]。那么，對于特魯索綜合征的治療，低分子肝素鈣聯(lián)合抗血小板聚集藥物與低分子肝素鈣單藥抗凝療效相比怎樣？出血風(fēng)險(xiǎn)是否會增加？在抗血小板聚集的藥物選擇方面，阿司匹林與氯吡格雷療效相比怎樣？以上三點(diǎn)有待于進(jìn)一步大樣本的研究。在未來的研究中，對于高發(fā)病率、高死亡率同時(shí)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的癌性血栓，如何從發(fā)病機(jī)理上尋求更精準(zhǔn)、更巧妙、更有效、低風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)又經(jīng)濟(jì)、病人依從性好的抗凝及預(yù)防性抗凝方案，也有待于進(jìn)一步研究。