周曉華，楊奕校，林廣裕，林創(chuàng)興，蔡曉瑩，張丹桂，張旭東，連楚南，郭佳群，謝 鶴，陳敬賢

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒科，廣東 汕頭 515041；2.汕尾市第二人民醫(yī)院兒科，廣東 汕尾 516600；3.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科，廣東 汕頭 515041；4.潮州市人民醫(yī)院兒科，廣東 潮州 521000；5.潮州市中心醫(yī)院兒科，廣東 潮州 521000；6.廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗中心，廣東 廣州 510330)

百日咳是由百日咳鮑特菌感染引起的一種傳染性極強(qiáng)的急性呼吸道傳染病[1]，主要通過呼吸道傳播，家庭內(nèi)傳播尤其明顯。近20年來，許多國家百日咳的發(fā)病率出現(xiàn)回升，并有局部暴發(fā)的報道，在許多疫苗覆蓋率高的國家出現(xiàn)了“百日咳再現(xiàn)”[2-3]。然而現(xiàn)有的國內(nèi)外百日咳指南及專家共識對改善急性期痙攣性咳嗽癥狀均未有有效治療方法[4]。鹽酸氨溴索注射液通過調(diào)節(jié)呼吸道漿液和黏液的分泌，使纖毛擺動頻率及強(qiáng)度增加，促進(jìn)痰液排出[5]。因此常規(guī)應(yīng)用于咳嗽的治療[6]。我們既往觀察發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量鹽酸氨溴索對百日咳痙攣性咳嗽的緩解不佳，而應(yīng)用大劑量鹽酸氨溴索可獲得良好效果。本研究聯(lián)合5家醫(yī)院應(yīng)用大劑量鹽酸氨溴索治療嬰幼兒百日咳的痙攣性咳嗽，進(jìn)一步驗證大劑量鹽酸氨溴索治療嬰幼兒百日咳的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為開放性、前瞻性、非隨機(jī)的多中心臨床研究。研究協(xié)作單位：汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院、汕尾市第二人民醫(yī)院、汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、潮州市人民醫(yī)院、潮州市中心醫(yī)院。本研究獲得各協(xié)作單位醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，中國臨床試驗中心網(wǎng)站登記注冊號：ChiCTR1800019546，所有患兒家屬均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

選取2018年10月至2019年3月潮汕地區(qū)5家醫(yī)院的百日咳患兒作為研究對象。收集百日咳核酸PCR陽性確診且年齡＜1歲的百日咳患兒共64例，其中男40例，女24例；平均(5.28±4.96)月齡，所有患兒均取鼻咽拭子送至廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗中心進(jìn)行百日咳核酸PCR檢測。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國兒童百日咳診斷及治療建議》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)處于痙攣性咳嗽期；(3)且月齡＜12月，男女不限；(4)同意按照研究方案的要求配合用藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病程為卡他期或恢復(fù)期；(2)嚴(yán)重呼吸衰竭，需機(jī)械通氣；(3)先天性心臟??；(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；(5)嚴(yán)重腎功能不全；(6)嚴(yán)重營養(yǎng)不良；(7)合并惡性腫瘤；(8)對研究藥品或其制劑成分過敏。

1.2 研究方法

根據(jù)患兒父母意愿分為對照組(26例)和觀察組(38例)。所有入組患兒均按《中國兒童百日咳診斷及治療建議》[1]予阿奇霉素(10 mg/kg，1次/d，口服3 d)抗感染及霧化、吸痰、拍背等對癥治療。對照組按照藥物說明書加用常規(guī)劑量鹽酸氨溴索(沐舒坦，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格2 mL/15 mg)，7.5 mg，2次/d。觀察組參考藥物說明書中大劑量鹽酸氨溴索注射液30 mg/(kg·d)應(yīng)用治療嬰兒急性呼吸窘迫綜合征，加用鹽酸氨溴索10 mg/kg，2次/d。鹽酸氨溴索均加入到葡萄糖注射液中，靜脈點滴使用2周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

記錄患兒每日痙攣性咳嗽發(fā)作頻次及每次痙攣性咳嗽聲數(shù)、住院期間痙攣性咳嗽持續(xù)時間、住院時間、與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)等。治療前后進(jìn)行血、尿常規(guī)和肝腎功能檢測。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：有效，患兒每24 h痙攣性咳嗽發(fā)作頻次減少50%以上；無效，患兒每24 h痙攣性咳嗽發(fā)作頻次減少小于50%。總有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。計量資料以±s表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較使用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒一般資料比較

2組患兒的一般資料及治療前病情情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

2.2 2組患兒臨床療效比較

2組患兒在治療48 h、72 h、1周時，觀察組的治療有效率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.045、0.035、0.033)，見表2，但2組患兒痙攣性咳嗽持續(xù)時間、住院時間及出院前總有效率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)，見表3。2組患兒均未出現(xiàn)反復(fù)呼吸暫停、低氧血癥、呼吸衰竭、肺不張、百日咳腦病等重癥百日咳表現(xiàn)。2組患兒出院2周內(nèi)各有1例因咳嗽加重再次入院治療。

表1 2組患兒一般資料比較

表2 2組患兒痙攣性咳嗽治療有效率比較 [例(%)]

表3 2組患兒治療情況比較

2.3 不良反應(yīng)情況

觀察組中有2例患兒出現(xiàn)輕度腹瀉，予調(diào)理胃腸道功能對癥處理后均好轉(zhuǎn)出院。治療前后2組患兒血、尿常規(guī)及肝腎功能檢測均未見異常。

3 討論

近年來由于無細(xì)胞疫苗功效逐漸減弱、百日咳傳播方式轉(zhuǎn)變、百日咳桿菌變異及對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥等，全球兒童百日咳發(fā)病率逐年升高[7-9]。Yeung等[10]估計2014年全球5歲以下兒童中有2 410萬例百日咳病例，其中160 700例因百日咳死亡。當(dāng)前世界范圍的百日咳再現(xiàn)[11]已成為國際學(xué)術(shù)界關(guān)注的公共衛(wèi)生事件。百日咳桿菌致病機(jī)制在于破壞呼吸道上皮細(xì)胞的柱狀纖毛，使呼吸道炎癥所產(chǎn)生的黏稠分泌物排除障礙，滯留的分泌物不斷刺激呼吸道末梢神經(jīng)引起痙攣性咳嗽，直至分泌物排出為止[12]，當(dāng)分泌物排出不凈，頻繁痙攣性咳嗽可導(dǎo)致不同程度的呼吸道阻塞，以至引起肺不張、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張劑感染等肺部相關(guān)并發(fā)癥[13-14]。然而現(xiàn)有的國內(nèi)外的最新百日咳診治指南及專家共識所推薦的治療方法均指出，一線用藥大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如果非在卡他期使用，只是降低其傳染性，對緩解臨床癥狀的效果并不理想，對改善急性期痙攣性咳嗽的癥狀尚無其他有效的治療方法[1，4，15]。

鹽酸氨溴索作為一種新型的黏液溶解劑，通過對糖蛋白中的多糖纖維發(fā)揮顯著的裂解作用，有效作用于呼吸道分泌細(xì)胞，抑制酸性蛋白的合成，增加漿液分泌量，稀釋痰液，從而使痰液呈稀薄狀態(tài)，促進(jìn)痰液的排出[16]。另外鹽酸氨溴索可促進(jìn)呼吸道纖毛恢復(fù)正常功能，增強(qiáng)呼吸道自凈作用，有效降低黏液對患者呼吸道壁的黏附作用，促進(jìn)患者痰液的咳出[17]。有研究表明大劑量鹽酸氨溴索可抑制中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞向肺組織內(nèi)流和聚集，從而減輕肺部炎癥[18]。許多研究證實常規(guī)劑量的鹽酸氨溴索僅具有化痰排痰作用，但加大劑量使其血藥濃度達(dá)到一定的數(shù)值后，即發(fā)揮出特殊效能，從分子水平全面產(chǎn)生抗炎、抗氧化及促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)生成并具有明顯的劑量依賴性[19]。另外其藥物說明書上有提到大劑量鹽酸氨溴索注射液30 mg/(kg·d)治療早產(chǎn)兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合征。付亞芳等[20]證實大劑量沐舒坦30 mg/(kg·d)聯(lián)合經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣治療小兒重癥肺炎療效顯著；李群等[21]證實機(jī)械通氣聯(lián)合大劑量鹽酸氨溴索注射液(300 mg)治療小兒急性肺損傷的療效確切。本課題組于近期研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量對百日咳痙攣性咳嗽的緩解不佳，而應(yīng)用大劑量鹽酸氨溴索可獲得良好效果，因此開展不同劑量鹽酸氨溴索治療嬰幼兒百日咳，進(jìn)一步驗證其有效性及安全性。本研究中的64例患兒均已進(jìn)入痙咳期，考慮到百日咳患兒的痰液黏稠，不易排出，故通過應(yīng)用大劑量鹽酸氨溴索，一方面稀釋患兒的痰液黏稠度，另一方面鹽酸氨溴索劑量上的增加促使纖毛擺動頻率及強(qiáng)度增加，有利于纖毛的功能發(fā)揮，運(yùn)輸能力增強(qiáng)，痰液因而更易排出。本研究結(jié)果提示，觀察組應(yīng)用大劑量鹽酸氨溴索治療后，治療48 h、72 h、1周時患兒痙攣性咳嗽較治療前好轉(zhuǎn)，其有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。但2組住院時間及痙攣性咳嗽持續(xù)時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義?？赡芤驗榘偃湛茸匀徊〕绦枰?jīng)歷三個階段，使用大劑量鹽酸氨溴索患者的臨床癥狀顯著減少，但其受損氣道修復(fù)依舊需要較長時間，因此可能對總體治療時間無顯著影響，但對緩解患兒痙攣性咳嗽癥狀有明顯改善。

綜上所述，大劑量鹽酸氨溴索對嬰幼兒百日咳的痙攣性咳嗽有明顯的輔助治療作用，目前國內(nèi)外暫無相關(guān)報告。本研究的局限性在于樣本量偏少，也未設(shè)立空白對照組，因此最后結(jié)論還有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及增加空白對照組進(jìn)一步驗證。