程弘敏，趙建夫，徐 萌

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，廣東 廣州 510630

胃癌是全球最常見的消化道惡性腫瘤之一，2018年約有100萬新診斷患者和78萬名患者死亡［1］。我國胃癌發(fā)病地區(qū)分布廣泛，但各地區(qū)病死率有明顯差異性，且有地理相對(duì)集中發(fā)生的趨勢［2］。大部分胃癌患者就診時(shí)已屬進(jìn)展期，無法行手術(shù)治療。此類患者預(yù)后較差，一線化療中位生存期不足1年，抗血管生成藥物主要應(yīng)用于二線或三線治療［3-4］。我科應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌1例，有效改善患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存期，現(xiàn)報(bào)道如下并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

1.1 一般資料

患者女性，60歲，因“胃脹納差2月，黃疸進(jìn)行性加重1周”于2018年1月11日在我院接受治療。此前，患者2017年11月開始出現(xiàn)上腹部脹痛，進(jìn)食后明顯，伴納差，偶有反酸、噯氣，無惡心嘔吐，無便血或黑便。2017年12月15日就診于外院，上腹部CT提示：胃竇部占位性病變，肝門區(qū)、腹主動(dòng)脈旁多發(fā)淋巴結(jié)影，下腔靜脈癌栓，腹腔積液。胃鏡提示：胃體、胃竇、幽門、球部腫物侵犯，病理：中至低分化腺癌。胸腔彩超提示：左側(cè)胸腔積液。下肢彩超提示：左側(cè)小腿肌間靜脈血栓。左側(cè)腹股溝彩超：腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)，不除外轉(zhuǎn)移。循環(huán)腫瘤細(xì)胞：總數(shù)5個(gè)，其中上皮型2個(gè)，混合型2個(gè)，間質(zhì)型1個(gè)。2018年1月11日患者為求進(jìn)一步治療入我院，查體：皮膚鞏膜黃染，腹部膨隆，移動(dòng)性濁音（+），雙下肢重度水腫。完善相關(guān)檢查CA19-9 5891 U/mL，CEA 8.49 ng/mL，總膽紅素330 μmol/L，直接膽紅素179 μmol/L。診斷為胃腺癌（cTxN3M1 G3 IVB期）。

1.2 治療方法

2018年1月16 日予“多西他賽80 mg”姑息化療。2018年2月13日開始予“甲磺酸阿帕替尼250 mg 1次/d+替吉奧40 mg 2次/d”口服維持抗腫瘤治療。2018年4月21日予“多西他賽100 mg”化療一程，后予“甲磺酸阿帕替尼250 mg 1次/d+替吉奧40 mg 2次/d”口服維持抗腫瘤治療。2018年6月20日、7月27日、9月21日分別予“紫杉醇脂質(zhì)體160 mg第1、8天”化療，化療間歇期予“甲磺酸阿帕替尼500 mg 1次/d+替吉奧40 mg 2次/d”口服維持抗腫瘤治療。

1.3 治療結(jié)果

患者經(jīng)積極治療后腹脹納差癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，黃疸逐漸消退。2018年2月22日上腹部CT：胃體、胃竇、幽門壁、十二指腸球部增厚、僵硬，最厚處約1.8 cm，胃竇部可見向腔內(nèi)形成軟組織腫塊，未突破漿膜層；胃小彎側(cè)、幽門下及腹主動(dòng)脈周圍多個(gè)淋巴結(jié)影，部分腫大，大小約1.2 cm×0.8 cm。2018年6月10日上腹部MRI：胃體、胃竇、幽門壁、十二指腸球部增厚、僵硬，最厚處約1.7 cm。2018年9月7日上腹部MRI提示胃體、胃竇部胃壁增厚、僵硬，最厚處約1.0 cm，病變范圍較前明顯縮小，評(píng)價(jià)為部分緩解。規(guī)律復(fù)查CA19-9、CEA、AFP等腫瘤標(biāo)志物均正常，查循環(huán)腫瘤細(xì)胞提示未檢測到CTC。患者在治療過程中耐受性良好，未出現(xiàn)高血壓、尿蛋白、手足綜合征、嚴(yán)重骨髓抑制等藥物副作用。目前本例患者無進(jìn)展生存期接近1年，經(jīng)治療后明顯改善了生活質(zhì)量，取得良好療效。

2 討論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

由于胃癌早期缺乏特異的癥狀，約60%的患者在就診時(shí)已處于晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。目前對(duì)于晚期胃癌患者，藥物治療主要包括化學(xué)藥物及靶向藥物，對(duì)延長患者生存期以及提高其生活質(zhì)量具有積極作用。晚期胃癌化療主要涉及4大類6種藥物：氟尿嘧啶類如卡培他濱、替吉奧（S-1）；紫杉類如多西他賽、紫杉醇；鉑類如順鉑、奧沙利鉑；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑如伊立替康等。聯(lián)合化療較單藥化療能延長患者的生存期［5］，但一線治療仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且未能很好地改善患者生活質(zhì)量及延長生存時(shí)間。隨著血管生成相關(guān)通路對(duì)胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的深入研究，針對(duì)血管生成相關(guān)通路中關(guān)鍵分子的抗血管生成分子靶向藥物為抑制胃癌進(jìn)展，提高晚期胃癌療效提供了新的可能。

目前研究較為廣泛并已研發(fā)出相關(guān)分子靶向藥物的胃癌血管生成相關(guān)分子主要有血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）以及其受體，即血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）；成纖維生長因子受體；基質(zhì)金屬蛋白等。其中最為重要的是VEGF以及VEGFR［6-7］。貝伐珠單抗是一種特異性靶向VEGF-A的人源化單克隆抗體，目前已成功應(yīng)用于多種實(shí)體腫瘤的治療中，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌等［8-10］。然而根據(jù)現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)結(jié)果，貝伐珠單抗在晚期胃癌治療中并沒有如預(yù)期那樣使得患者獲益。AVAGAST研究作為一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在研究貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱以及順鉑作為晚期胃癌一線治療方案的臨床療效。盡管結(jié)果顯示貝伐珠單抗與安慰劑相比可提高總反應(yīng)率（46.0%vs37.4%，P=0.0315）并延長中位無進(jìn)展生存時(shí)間（6.7月vs5.3月，P=0.0037），但是在總生存時(shí)間上差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12.1月vs10.1月，P=0.1002）［11］。雷莫蘆單抗是一種完全人源性的靶向VEGFR的單克隆抗體，可特異性與VEGFR-2結(jié)合并阻止其活化，從而達(dá)到阻斷腫瘤血管新生的目的。REGARD研究顯示一線含鉑類和（或）氟尿嘧啶類化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃/胃食管交界性腺癌二線治療用雷莫蘆單抗對(duì)比安慰劑可獲得生存獲益。RAINBOW研究顯示二線治療中紫杉醇+雷莫蘆單抗對(duì)比紫杉醇+安慰劑可使中位OS延長?；谏鲜鲅芯?，雷莫蘆單抗成為晚期胃癌二線治療的選擇之一［12-13］。

甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發(fā)并上市的一種小分子抗血管生成抑制劑新藥，它高度選擇性地通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGR）與其受體結(jié)合的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括Raf/MEK/ERK1/2、p38-MAPK和PI3K/Akt/mTOR通路，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成和發(fā)揮抗腫瘤作用［14］。它于2014年批準(zhǔn)用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療，也是晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后可以明顯延長生存期的單藥，是胃癌靶向藥物中唯一一個(gè)口服制劑，可提高患者依從性。阿帕替尼常見不良反應(yīng)為骨髓抑制、高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、惡心嘔吐、口腔黏膜炎等，多數(shù)不良反應(yīng)可通過暫停給藥、劑量調(diào)整或?qū)ΠY處理實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)及控制［15-16］。相關(guān)臨床研究顯示阿帕替尼聯(lián)合化療較單獨(dú)化療能提高患者的疾病控制率，改善患者的生活質(zhì)量且不良反應(yīng)可控［17］。有研究顯示，阿帕替尼聯(lián)合化療組的客觀緩解率、疾病控制率均高于單獨(dú)化療組［18］，提示阿帕替尼聯(lián)合化療可明顯提高晚期胃癌的治療效果。另有研究顯示，阿帕替尼聯(lián)合化療能夠提高晚期胃癌的治療效果，且不良反應(yīng)可控［19］。上述臨床研究均顯示阿帕替尼聯(lián)合化療治療既往化療失敗、疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者能明顯提高晚期胃癌患者的治療效果。因此，阿帕替尼聯(lián)合化療一線治療進(jìn)展期胃癌患者能否較單純化療取得更好的臨床療效值得探索。有研究通過體外實(shí)驗(yàn)證明阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇或5-Fu在抑制腫瘤生長方面有協(xié)同作用，并且在4名確診為IV期胃腺癌的患者中，阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇行轉(zhuǎn)化治療取得部分緩解后行根治性胃切除手術(shù)，且并沒有發(fā)生抗血管生成藥物的經(jīng)典毒性，特別是胃腸穿孔，靜脈或動(dòng)脈栓塞事件或出血，進(jìn)一步證明阿帕替尼可提高化療的療效且安全性可接受［20］。另有研究顯示，替吉奧、奧沙利鉑聯(lián)合阿帕替尼作為晚期胃癌患者的一線治療方案具有較好的臨床療效，患者生存可獲益，不良反應(yīng)可耐受［21］。

本例患者取得良好療效，原因可能與聯(lián)合阿帕替尼后新生血管生成明顯受抑制，減少了原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的新生血供，延緩遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生、減緩病灶擴(kuò)散速度等有關(guān)［22］。阿帕替尼還可通過影響胃癌患者VEGFR-2的循環(huán)濃度，減弱腫瘤侵襲性，降低患者的病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，從而提高化療療效［23］。

另外，免疫治療因其獨(dú)特的機(jī)制為化療后進(jìn)展的患者帶來了新的希望。機(jī)體的免疫系統(tǒng)可以識(shí)別并清除腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞。然而，腫瘤細(xì)胞可以通過不同途徑使機(jī)體的免疫系統(tǒng)受到抑制，不能有效殺傷腫瘤細(xì)胞，從而使腫瘤細(xì)胞在抗腫瘤免疫應(yīng)答過程中幸免，即所謂的免疫逃逸［24］。腫瘤免疫治療就是重啟機(jī)體正常的抗腫瘤反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤。PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，解除腫瘤免疫抑制，激活T細(xì)胞，發(fā)揮腫瘤殺傷功能。我國獲批的PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑有納武單抗和派姆單抗。關(guān)于納武單抗，有一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究ATTRACTION-2入組的均為亞洲人群，顯示納武單抗用于至少接受過2種化療方案的晚期胃癌較安慰劑在客觀緩解率（11%vs0%）、1年OS率（26.2%vs10.9%）和中位OS（5.3月vs4.1月）方面都有顯著改善，且OS獲益不受PD-L1表達(dá)狀態(tài)的影響［25］。2018年ESMO更新了ATTRACTION-2研究的2年隨訪結(jié)果，納武單抗和安慰劑組2年OS率分別為10.6%和3.2%。關(guān)于派姆單抗，F(xiàn)DA基于Keynote 059研究在PD-L1陽性（CPS≥1%）亞組中觀察到較高ORR（16%vs6%），批準(zhǔn)派姆單抗成為三線或以上PD-L1陽性晚期胃癌/胃食管結(jié)合部癌的治療選擇［26］。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療為期胃癌顯示出一定的效果，但還有很多問題需要解決：首先獲益人群尚不明確，有研究提示PD-L1表達(dá)水平、腫瘤突變負(fù)荷、EB病毒陽性等可能是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的潛在療效預(yù)測標(biāo)志物。一項(xiàng)單中心Ⅱ期派姆單抗單藥治療未經(jīng)選擇的轉(zhuǎn)移性胃癌的研究亞組分析顯示，PD-L1陽性（CPS≥1%）與PD-L1陰性患者ORR為50.0%與0（P＜0.01）；EB病毒陽性患者ORR可達(dá)100%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為8.5月；高-中-低突變負(fù)荷患者ORR分別為88.9%、20.0%和11.1%；MSI-H患者ORR可達(dá)85.7%［27］。其次，由于較低的有效率，從抗PD-1/PD-L1單藥免疫治療中獲益的胃癌患者有限，聯(lián)合化療或靶向治療可能是提高療效的有效途徑。多項(xiàng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療一線治療進(jìn)展期胃癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行，并取得了比較好的客觀緩解率［28-29］。我們期待進(jìn)一步地積極探索以尋求答案，從而進(jìn)一步推動(dòng)胃癌免疫治療的進(jìn)展、提高療效，為眾多胃癌患者提供更加優(yōu)化的綜合治療方案。

綜上，晚期胃癌的綜合治療仍需大量臨床樣本的驗(yàn)證，該個(gè)案報(bào)道是我們對(duì)阿帕替尼聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的一次有益探索。