范景如，張永海，潘澤群，陳翠萍，芮德偉，王良玉，吳令杰，林振素，陳子清，郭舜奇

汕頭市中心醫(yī)院（中山大學附屬汕頭醫(yī)院）1急診科，2泌尿外科，3兒科，4超聲科，5感染科，廣東 汕頭 515031

冠狀病毒根據(jù)血清型和基因組特點可分為α、β、γ、δ 4個屬，已知感染人的冠狀病毒中β屬中的中東呼吸綜合征相關冠狀病毒、嚴重急性呼吸綜合征相關冠狀病毒對人體的致病性較強，其中SARS感染患者達8422例，病死率達11%；MERS感染患者達2206例，病死達35.7%［1-2］。2019年出現(xiàn)的不明原因聚集性肺炎是一種新型冠狀病毒（2019-nCov，β屬）肺炎［3-4］，它是引起以重癥肺炎表現(xiàn)為主并多器官功能衰竭的冠狀病毒［5-6］。世界衛(wèi)生組織將 2019-nCov 感染的肺炎 命名為“COVID-19”［7］。COVID-19臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、干咳、乏力為主要癥狀。重癥患者快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克，并出現(xiàn)心、肝、腎功能等多臟器衰竭［8］。該病毒造成人類感染既可以引起輕癥病例，容易失去警惕；也有重型、危重型病例可表現(xiàn)為中低熱，甚至無明顯發(fā)熱［9］。COVID-19的主要致死原因就是多器官功能衰竭，研究報道COVID-19合并器官功能不全的發(fā)病率約為33%，其中并發(fā)急性心臟損傷為10%～12%［10-11］。COVID-19典型的心肌損傷癥狀可能會因肺炎或急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）被掩蓋，給心臟損害的早期診斷和治療帶來一定的困難，易漏診。早期發(fā)現(xiàn)心臟損害的證據(jù)，及時采取有效干預措施，對于減少并發(fā)癥，改善患者預后具有重大意義。在評價左心室收縮功能方面，心臟彩超檢查得出的左室射血分數(shù)（LVEF）是最常用的評價指標之一，但只有心肌受損嚴重，心室壁變薄或心腔擴大導致心室結構性的改變，才會出現(xiàn)LVEF的異常下降。而斑點追蹤技術是一項新近的檢測心臟的超聲技術，可以早期定量評價心肌在長軸、短軸、徑向、圓周方向的運動以及扭轉運動等心肌生物力學變化，目前國內(nèi)外應用斑點追蹤技術評價早期心功能損害的研究最常用左室總體縱向應變改變（GLS）。既往COVID-19的研究多以肌鈣蛋白I（cTnI）及肌酸磷酸激酶同工酶（CKMB）升高提示其心臟損害的發(fā)生，但這兩個指標的升高，常提示病情已進入惡化的階段，死亡率已明顯提高［10-13,15］。本研究通過對COVID-19患者臨床資料的分析，探討2019-nCov對心臟損害的表現(xiàn)，擬采用多項檢測指標，包括心率情況、cTnI、B型鈉尿肽（BNP）、心電圖新發(fā)改變、LVEF、GLS等，綜合評估心臟損害的早期證據(jù)，探討COVID-19合并早期心臟損傷的相關危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020年1月20日～3月2日我院收治的12名鼻咽拭子樣本新型冠狀病毒核酸檢測陽性，并結合患者胸片/胸CT的肺炎影像學表現(xiàn)，經(jīng)廣東省疾病預防控制中心確認為2019-nCov感染的COVID-19患者。診斷標準及病例分型參考國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［8］。

1.2 臨床資料

設計規(guī)范化病例收集表格，收錄病例資料。一般資料：性別、年齡、體質量；病史資料：發(fā)熱、畏寒、壓痛、咳嗽、頭痛、乏力、肌痛、腹瀉等癥狀，高血壓、糖尿病、慢性心、肺、腎、肝等臟器疾病史及惡性腫瘤病史；實驗室資料：血常規(guī)、電解質、肝腎功能、止凝血功能、感染指標等，心肌酶、aTnI、BNP等：心電圖及影像學資料：胸片、胸部CT、心臟彩超；治療方案，包括治療措施、治療藥物（具體到劑量）。

1.3 心臟損害的觀察指標

記錄入院后第2天靜息狀態(tài)下：心電圖的心率（竇性心動過速）；檢測肌酶激酶MB同工酶（CK-MB）；aTnI；BNP；心電圖新發(fā)改變（頻發(fā)早搏：即≥3次/min的房早或室早，傳導阻滯：包括房室傳室導阻滯或束支傳導滯，ST-T改變：ST段上抬≥0.1 mV、水平型下移≥0.1 mV、上斜型下移≥0.3 mV、T波低平、高尖或倒置）；LVEF（%）；利用斑點追蹤技術檢測參數(shù)：GLS。其中，LVEF和GLS都是通過心臟彩超檢查得到。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS25.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理。采用Spearman等級相關系數(shù)進行兩組連續(xù)變量之間的線性相關性分析；計算受試者工作特征曲線（ROC）的曲線下面積（AUC）進行預測分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本臨床特征

12名COVID-19患者中，男性7名，女性5名，年齡12～69歲（平均40.4歲）；2例輕型，8例普通型，2例重型。除1名患者久居本地，因曾至外地旅游與COVID-19確診患者接觸后發(fā)病，其余11名均有武漢居旅史，其中包括3個家庭：病例1、2、5為夫妻及其兒媳，病例8、11、12為夫妻及其女兒，病例3、6為父子。綜合12名患者的臨床癥狀包括，發(fā)熱、咽痛、咳嗽、頭痛、乏力、肌痛，個別患者無明顯臨床癥狀。3例患者分別患有糖尿病、高血壓及慢性肺氣腫。

2.2 實驗室檢測結果

較常見的異常指標（異常率≥50%）包括：中性粒細胞比值升高（50%）、單核細胞比值升高（75%）、低鉀血癥（50%）、低鈉血癥（50%）、低蛋白血癥（75%），及C-反應蛋白升高（83%）。

2.3 COVID-19早期心臟損害觀察指標的分析

12例患者的aTnI、LVEF均未見明顯異常。其他5個心臟損傷的指標顯示，33.3%患者存在竇性心動過速、心電圖新發(fā)改變；8.3%的患者存在CKMB、BNP的異常升高；33.3%患者（病例1、5、6、7）的GLS下降，其中病例1、5合并有頻發(fā)早搏，病例6除合并有頻發(fā)早搏及異常ST段壓低，為入組患者最重病例，需使用無創(chuàng)呼吸機輸助通氣治療，病例7合并竇性心動過速。研究結果顯示，病例1、5、6、7存在心電圖及GLS的異常（表1～2）。2例重癥患者（病例5、6）的GLS圖像（圖1）。

2.4 COVID-19左室總體縱向應變相關因素分析

本研究使用Spearman相關系數(shù)分別評價COVID-19患者GLS絕對值與患者年齡、中性粒細胞比值、單核細胞比值、血鉀濃度、血鈉濃度、血紅蛋白濃度、C反應蛋白的相關性，發(fā)現(xiàn)GLS絕對值與年齡、中性粒細胞比值、C反應蛋白呈負相關（r=-0.795、-0.816、-0.917，P＜0.01），與血鉀呈正相關（r=0.730，P＜0.01，圖2）。

3 討論

既往冠狀病毒感染的病例特點呈輕重兩極分化，輕癥的多表現(xiàn)為普通感冒，主要以流鼻涕、打噴嚏等卡他癥狀為主，具有自限性，通常對癥治療即可自愈；重癥的以重癥肺炎為主，肺部影像學也有明顯改變。本次發(fā)現(xiàn)的2019-nCov為β屬冠狀病毒，疾病譜較廣，其感染的病例特征綜合了既往6種冠狀病毒的特征［9］。有研究提示2019-nCov進入細胞的受體是血管緊張素轉化酶2（ACE2），ACE2是ACE同源物，其代謝底物Ang-（1-9）與Mas受體結合，引起血壓下降、保護內(nèi)皮、抗增殖、抑制纖維化、抗血管生成及抗肺泡上皮細胞凋亡；研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19是一種以肺實質和/或間質為主要侵襲部位的多臟器損害的急性傳染病，引起死亡的原因除肺組織損害外，心、肝、腎等臟器功能不全甚至衰竭是病情加重及死亡的重要原因之一［11-12］。

表1 12例COVID-19患者的實驗室檢驗特征Tab.1 Laboratory test results of the COVID-19 patients

本研究的12例COVID-19患者中，盡管所有患者的cTnI、LVEF均未見異常升高，但通過觀察其他心臟損傷的主要相關指標：心電圖的心率(竇性心動過速)、檢測CKMB、BNP、心電圖新發(fā)改變（早搏、傳導阻滯、ST-T改變）及GLS，發(fā)現(xiàn)GLS異常發(fā)生率達33%；通過觀察GLS異常的患者同時合并有心率或心電圖新發(fā)改變，得出通過觀察心電圖及GLS有助于COVID-19心臟損害的早期識別。相關性分析提示GLS與中性粒細胞比值、C反應蛋白明顯相關，即感染程度越重，越容易出現(xiàn)GLS的異常。另外，COVID-19患者多存在低鉀、低鈉血癥，而低鉀血癥容易誘發(fā)心臟損傷，多表現(xiàn)為早搏、傳導阻滯、ST-T段改變等心電圖新發(fā)改變。有研究認為ACE2受體廣泛表達于心血管系統(tǒng)，心臟是COVID-19的攻擊靶點之一［12］。一項對確診病例的分析提示，有12%的患者出現(xiàn)急性心肌損傷，而TNI水平升高（＞28 pg/mL），近80%需要收住ICU強化治療，占ICU總患者數(shù)的31%［10-11］。在138例因新冠肺炎住院患者中，有16.7%的患者發(fā)生心律失常包括突發(fā)心率下降，7.2%的患者伴有急性心肌損傷［13］。有研究報道斑點追蹤顯示心肌應變異常、心室內(nèi)徑增大、室壁增厚或變薄和回聲減低、心包積液、新發(fā)二尖瓣返流和肺動脈壓力增高等［14］。有研究提出，病程中如果出現(xiàn)心肌酶譜的異常上升，往往預示病情加重并有快速惡化的可能，當患者感染COVID-19后，由于免疫系統(tǒng)的失調(diào)及全身炎癥反應，心臟損傷及相關的心血管疾病發(fā)生率顯著升高［15］。目前COVID-19的心臟損傷機制尚不十分明確，可能原因如下：病毒誘發(fā)炎癥細胞直接損傷心臟［16］；ACE-2表達的下調(diào)，所引發(fā)一系列信號通路的紊亂［17］；Th1和Th2反應的失衡，Th1反應升高、釋放更多的促炎因子，Th2反應增強，從而IL-4、IL-10水平的上升，從而導致細胞因子風暴，是暴發(fā)性心肌炎的重要機制［12］；低氧血癥或低血壓。心臟損傷的進行性加重并發(fā)多器官衰竭和死亡。

表2 12例COVID-19心臟損傷評估指標Tab.2 Cardiac injury assessment indexes of the COVID-19 patients

TNI及LVEF作為心臟損傷的觀察指標，通常是心臟明顯損傷時才出現(xiàn)異常，往往提示暴發(fā)性心肌炎或心源性休克已經(jīng)發(fā)生，所以在評估早期心臟損傷的效能較差，心肌損傷患者的體征中，竇性心動過速特別的夜間心動過速、發(fā)熱患者中體溫上升與心率加快不相對稱，提示心臟可能已經(jīng)存在早期損傷，可作為診斷的重要線索［15］；心肌中的CKMB占98%～99%，其余少量存在于其他骨骼肌，異常升高考慮心肌細胞的壞死，提示可能存在急性病毒性心肌炎或心?？赡埽瑢τ诓《拘孕募⊙?，血清肌酸激酶同工酶的檢測值對診斷和預后起到一定的參考價值。BNP是心衰的定量標志物，對診斷心衰是高度準確的，是心肌損傷所致的心衰最強大的預測指標，并能很好地反映心臟損傷所致的心衰治療效果及預后［18］。早在1992年，在冠狀病毒感染的動物研究發(fā)現(xiàn)感染急性期出現(xiàn)室性早搏、T波改變、QT時間延長、R波異常低電壓、房室傳導阻滯、右束支傳導阻滯的現(xiàn)象時有發(fā)生［19］，且COVID-19患者的心電圖特征也提示這種變化，故這些心電圖的表現(xiàn)可作為具有診斷COVID-19患者早期心臟損傷的效能。如出現(xiàn)新發(fā)房室傳導阻滯及QT時間延長（有發(fā)生惡性心律失常可能），常提示病情進展迅速，需嚴密觀察及高度重視［11］。心肌中以心內(nèi)膜肌纖維在心肌舒縮運動中起縱向作用，縱行纖維主導的綜合運動主導左心室的舒縮，因此GLS可監(jiān)測COVID-19患者早期心臟損傷存在縱向運動障礙，是早期心肌損傷的有效的預測因子，也可作為預測心肌損傷的定量指標。

綜上所述，COVID-19患者存在早期心臟損傷不是少數(shù)，聯(lián)合觀察患者異常心動過速、CKMB、BNP、心電圖新發(fā)改變、有條件行心臟彩超檢查，利用斑點追蹤技術檢測GLS，能有助于COVID-19早期心臟損害的識別。本研究的12例患者在最新診治共識的指導下，綜合治療均好轉出院。其中，專家組對心臟等重要器官的早期損傷的綜合評估及早針對性治療起到了關鍵的作用。雖然目前暫無相關針對COVID-19深入完整的病理生理機制的研究，在治療中仍需密切觀察患者的心血管相關指標特別是心肌損傷相關指標及心電圖變化。因心肌損傷是早期足量應用激素的指征之一，并及時起用心肌保護治療，避免并發(fā)心?；蛐乃?，隨著病例的增多，目前診療方案中建議應用的蛋白酶抑制藥物如洛匹那韋等或非核苷類廣譜抗病毒藥物如阿比多爾的抗病毒治療本身存在藥物性心臟損傷可能，如發(fā)現(xiàn)早期心臟損傷，應綜合考慮后及時停用。及時進行器官保護及支持，因病而治，在救治過程中不斷總結經(jīng)驗，減少并發(fā)癥的發(fā)生，有助于降低COVID-19患者的重癥的比例及死亡率。