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        丁苯酞對rt-PA 靜脈溶栓治療的超早期腦梗死患者氧化損傷和炎癥因子的影響

        2020-07-25 05:40:30王麗軒張麗冉黃少越張俊玲
        關(guān)鍵詞:丁苯神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)皮

        洪 震, 王麗軒, 張麗冉, 郭 建, 黃少越, 張俊玲

        (河北省滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科,滄州 061000)

        腦梗死是常見的腦卒中類型,具有高致殘率、高死亡率的特點(diǎn),流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國腦卒中的患病率較30 年前有顯著上升,且農(nóng)村患病率上升更為顯著,60 歲以上人群的發(fā)病率相對較高[1]。早期積極干預(yù),恢復(fù)缺血腦組織的供血供氧可有效縮小腦組織缺血壞死面積,減輕神經(jīng)功能缺損癥狀,改善患者的預(yù)后。成功溶栓可迅速恢復(fù)腦部梗死灶的血液供應(yīng),挽救瀕死的神經(jīng)細(xì)胞,恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的生理功能。然而,梗死灶灌注的恢復(fù)可伴隨著再灌注損傷,影響溶栓效果[2-3]。氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等均參與了再灌注損傷的過程[4]。因此,抑制氧化損傷和炎癥損傷有利于減輕再灌注損傷,進(jìn)一步提高溶栓治療的效果。本研究就丁苯酞對rt-PA 靜脈溶栓治療的超早期腦梗死患者氧化損傷和炎癥反應(yīng)的影響進(jìn)行探討。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2016 年1 月—2019 年1 月的超早期腦梗死患者136 例為研究對象,隨機(jī)分為觀察組和對照組,各 78 例。觀察組中男 43 例,女 35 例,患者年齡 42~75 歲,平均年齡(57.12±7.84)歲,美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)為(17.68±4.41)分;對照組中男 41 例,女 37 例,患者年齡 43~73 歲,平均年齡(57.07±7.43)歲,NIHSS評分為(16.79±4.28)分。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均>0.05),具有可比性。兩組患者均知情同意并簽署知情同意書,本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

        1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

        參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[5]明確診斷。所有患者的病程均<4.5 h,經(jīng)顱腦CT 或MRI 檢查后明確超早期腦梗死的臨床診斷。排除標(biāo)準(zhǔn):既往有卒中、顱腦外傷、心肌梗死病史者;合并凝血功能障礙、服用抗凝藥物、合并顱內(nèi)腫瘤等具有溶栓治療禁忌癥者;合并肝腎功能衰竭、全身感染性疾病等影響本研究相關(guān)指標(biāo)檢測結(jié)果者;合并精神疾病的患者。

        1.3 治療方案

        兩組患者在明確診斷后,均接受rt-PA 靜脈溶栓治療。根據(jù)0.9 mg·kg-1的劑量計(jì)算出rt-PA(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co,KG 生產(chǎn),進(jìn)口藥品注冊證號S20110052)的使用總劑量,先靜脈推注總劑量的10%,剩下的90%持續(xù)靜脈滴注,60 min 內(nèi)滴注完畢。此外,根據(jù)《中國腦血管病防治指南》兩組患者均常規(guī)臥床休息,給予阿司匹林抗血小板聚集,他汀類藥物調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊,依達(dá)拉奉抗自由基,胞磷膽堿等營養(yǎng)神經(jīng)等治療。合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病者,對癥給予降壓、降糖等治療。對照組按照上述治療進(jìn)行,觀察組在上述治療的同時(shí),在靜脈溶栓治療前0.5 h 靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20100041),每次 100 mL,每天 2 次,2 次靜脈滴注間隔時(shí)間應(yīng)超過6 h,連續(xù)治療14 d 為一個(gè)療程。

        1.4 觀察指標(biāo)

        兩組患者均于溶栓前和溶栓后24 h、7 d、14 d 由同一組神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成NIHSS 的評估,對比兩組患者的NIHSS 評估結(jié)果。NIHSS 評分范圍為0~42 分,得分越高說明患者神經(jīng)功能缺損癥狀越嚴(yán)重。兩組患者均于溶栓前、溶栓24 h、3 d 后行氧化損傷指標(biāo)[超氧化歧化酶(SOD)、丙二醇(MDA)]及炎性因子[超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]的檢測。SOD、MDA、hs-CRP、TNF-α 的檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附法。SOD、MDA 試劑盒購自上海研謹(jǐn)生物科技有限公司;hs-CRP、TNF-α 試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。兩組患者與溶栓前、溶栓后 14 d 行血清內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)的檢測。ET-1 的檢測采用放射免疫法,NO 的檢測采用硝酸還原法,檢測試劑盒購自美國R&D公司。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 17.0 進(jìn)行分析,計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用 t 檢驗(yàn)或方差分析,計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn),P≤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組患者治療前后NHISS 評估結(jié)果比較

        兩組患者溶栓后的NHISS 均低于溶栓前(P均<0.05);兩組患者溶栓后隨著治療的進(jìn)行,NIHSS 評分逐漸下降(P 均<0.05);觀察組溶栓后24 h、7 d 和 14 d 的 NIHSS 評分均低于對照組(P均<0.05),見表 1。

        2.2 兩組患者治療前后SOD、MDA 水平比較

        兩組患者溶栓后隨著治療的進(jìn)行,SOD 水平逐漸升高,而 MDA 水平逐漸降低(P 均<0.05);兩組患者溶栓后24 h、3 d 的SOD 均高于溶栓前,MDA 均低于溶栓前(P 均<0.05);觀察組溶栓后24 h、3 d 的 SOD 高于對照組,而 MDA 低于對照組(P 均<0.05),見表 2。

        2.3 兩組患者治療前后hs-CRP、TNF-α 水平比較

        兩組患者溶栓后隨著治療的進(jìn)行,hs-CRP、TNF-α 水平逐漸降低(P 均<0.05);兩組患者溶栓后 24 h、3 d 的 hs-CRP、TNF-α 均低于溶栓前(P 均<0.05);觀察組溶栓后 24 h、3 d 的 hs-CRP、TNF-α 水平均低于對照組(P 均<0.05),見表 3。

        2.4 兩組患者治療前后ET-1、NO 水平比較

        兩組溶栓14 d 后的ET-1 低于溶栓前,而NO 高于溶栓前(P 均<0.05);觀察組溶栓 14 d 后的ET-1 低于對照組,而NO 高于對照組(P 均<0.05),見表 4。

        表1 兩組患者NIHSS 評估結(jié)果的對比(,分)

        表1 兩組患者NIHSS 評估結(jié)果的對比(,分)

        與溶栓前比較 *P<0.05;與溶栓 7 d 后比較△P<0.05;與溶栓 14 d 后比較 #P<0.05

        組別 n 溶栓前 溶栓24 h 后 溶栓7 d 后 溶栓14 d 后 F 值 P 值觀察組 78 17.68±4.41 10.82±4.18* 7.18±3.04*△ 5.05±2.14*△# 11.803 <0.001對照組 78 16.79±4.28 12.96±5.31* 10.74±5.09*△ 7.73±3.01*△# 6.137 <0.001 t 值 1.279 2.797 5.303 6.409 P 值 0.203 0.006 <0.001 <0.001

        表2 兩組患者治療前后SOD、MDA 水平比較()

        表2 兩組患者治療前后SOD、MDA 水平比較()

        與溶栓前比較 *P<0.05;與溶栓 24 h 后比較△P<0.05

        組別nSOD/(U·mL-1)F 值P 值MDA/(μmol·L-1)F 值 P 值溶栓前 溶栓24 h 后 溶栓3 d 后 溶栓前 溶栓24 h 后 溶栓3 d 后觀察組 78 61.97±10.89 81.04±13.75* 103.01±15.94*△ 17.035 <0.001 14.09±0.81 9.57±1.31* 7.33±0.79*△ 13.805 <0.001對照組 78 61.44±10.96 70.09±11.75* 92.61±13.42*△ 9.183 <0.001 14.17±1.04 12.62±1.18* 10.28±1.36*△ 5.113 <0.001 t 值 0.303 5.347 4.408 0.536 15.278 16.565 P 值 0.762 <0.001 <0.001 0.593 <0.001 <0.001

        表 3 兩組患者治療前后 hs-CRP、TNF-α 水平比較()

        表 3 兩組患者治療前后 hs-CRP、TNF-α 水平比較()

        與溶栓前比較 *P<0.05;與溶栓 24 h 后比較△P<0.05

        組別nhs-CRP/(μg·mL-1)F 值 P 值TNF-α/(μg·L-1)F 值 P 值溶栓前 溶栓24 h 后 溶栓3 d 后 溶栓前 溶栓24 h 后 溶栓3 d 后觀察組 78 25.95±4.08 15.64±3.57* 11.97±4.14*△ 16.921 <0.001 46.01±11.15 25.39±8.03* 19.07±6.73*△ 21.173 <0.001對照組 78 25.58±5.06 20.36±4.17* 16.68±3.54*△ 10.311 <0.001 45.13±10.64 36.19±8.51* 24.72±9.29*△ 17.015 <0.001 t 值 0.503 7.594 7.637 0.504 8.152 4.350 P 值 0.616 <0.001 <0.001 0.615 <0.001 <0.001

        表 4 兩組患者治療前后 ET-1、NO 水平比較()

        表 4 兩組患者治療前后 ET-1、NO 水平比較()

        組別nET-1/(pg·mL-1)t 值P 值NO/(mmol·L-1)t 值P 值溶栓前 溶栓14 d 后 溶栓前 溶栓14 d 后觀察組 78 98.36±14.84 55.18±11.79 20.121 <0.001 39.01±6.94 65.38±9.07 20.393 <0.001對照組 78 97.57±12.92 69.91±12.15 13.774 <0.001 40.17±7.83 49.03±7.93 7.022 <0.001 t 值 0.355 7.684 0.979 11.986 P 值 0.723 <0.001 0.329 <0.001

        3 討論

        腦梗死是動(dòng)脈粥樣硬化等病變引起腦組織的血液供應(yīng)障礙,導(dǎo)致局部腦組織因缺血缺氧而出現(xiàn)變性、壞死而產(chǎn)生各種神經(jīng)功能缺損癥狀的疾病。早期溶栓治療可及早恢復(fù)梗死灶的血液灌注,挽救缺血瀕死神經(jīng)細(xì)胞,以減少患者神經(jīng)功能的缺損程度,改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量[6]。臨床研究[7-8]顯示,溶栓時(shí)間窗過長,再灌注損傷越嚴(yán)重,對患者預(yù)后的影響越明顯。因此,對有溶栓指征的急性腦梗死患者及早實(shí)施溶栓治療,并積極干預(yù)再灌注損傷對提高溶栓效果、改善患者預(yù)后有重要的意義。

        本研究結(jié)果顯示,觀察組溶栓后24 h、7 d、14 d 的NIHSS 評分均低于對照組,說明丁苯酞可顯著減輕超早期腦梗死患者溶栓后的神經(jīng)功能缺損癥狀。同時(shí),觀察組溶栓后的MDA、hs-CRP、TNF-α 均顯著低于對照組,而 SOD 顯著高于對照組,說明丁苯酞可減輕超早期腦梗死患者溶栓后氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)損傷,這可能是丁苯酞減輕腦梗死溶栓后神經(jīng)功能缺損癥狀的主要機(jī)制之一。缺血再灌注損傷的發(fā)生過程與NO 的表達(dá)關(guān)系密切[9]。自由基、過氧化硝酸根均可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞DNA 的氧化損傷并抑制DNA修復(fù)酶的活性,損傷線粒體膜功能,引起線粒體膜孔異常開放,最終引起線粒體腫脹、破裂,細(xì)胞代謝障礙而發(fā)生凋亡[10-11]。氧化損傷可損傷血管內(nèi)皮,導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙,引起局部神經(jīng)組織微循環(huán)障[12-13]。氧自由基還可導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等過氧化損傷,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能障礙、變性,乃至凋亡[14-15]。在缺血再灌注的過程中,炎癥因子的大量釋放和聚集引起的炎癥反應(yīng)損傷也是造成再灌注損傷的重要環(huán)節(jié)[16-17]。TNF-α、白細(xì)胞介素等炎癥因子均可造成血管內(nèi)皮功能損傷,導(dǎo)致血管通透性增加,引起神經(jīng)組織腫脹,加重局部組織的變性、壞死等病變[18-19]。丁苯酞可保護(hù)血管內(nèi)皮功能,減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷,保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),丁苯酞可抑制腦缺血再灌注大鼠白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的表達(dá),保護(hù)缺血灶的神經(jīng)結(jié)構(gòu)[20]。宋朝彥等[21]的研究證實(shí),丁苯酞通過抑制casepase-3 的表達(dá),減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡,保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能。魯瑞濤[22]的研究也證實(shí),丁苯酞對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用與其抑制Bax、Caspase-3 蛋白的表達(dá)和促進(jìn)Bcl-2 蛋白的表達(dá)有關(guān)。

        血管內(nèi)皮功能損傷是腦梗死發(fā)病的重要機(jī)制,也參與了腦梗死急性期病理改變的過程。血管內(nèi)皮功能障礙是斑塊形成并最終產(chǎn)生血栓、導(dǎo)致血液供應(yīng)障礙的主要原因之一。本研究結(jié)果顯示,觀察組溶栓后14 d 的ET-1 低于對照組,而NO 高于對照組,這說明丁苯酞可進(jìn)一步改善rt-PA 靜脈溶栓后腦梗死患者的血管內(nèi)皮功能。NO具有強(qiáng)大的舒張血管作用,NO 表達(dá)水平的變化反應(yīng)了血管內(nèi)皮功能的損傷情況。NO 還可抑制氧自由基所造成的氧化損傷,對細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)有穩(wěn)定作用,緩解細(xì)胞膜通透性的改變,延緩組織細(xì)胞的腫脹、破裂等病理改變[23]。同時(shí),NO 對白細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在血管內(nèi)皮的黏附、聚集有抑制作用,可延緩血管腔狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[24]。ET-1 具有強(qiáng)效收縮血管的作用,其表達(dá)水平的上調(diào)可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和動(dòng)脈硬化病變的進(jìn)展,從而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能[25]。ET-1、NO 在機(jī)體表達(dá)的動(dòng)態(tài)平衡共同維持血管功能的正常,兩者表達(dá)失衡則可導(dǎo)致血管功能障礙,誘發(fā)腦血管疾病、心血管疾病等血管相關(guān)疾病的發(fā)生。潘君枝[26]等的研究也證實(shí),丁苯酞有助于提高血管內(nèi)NO 的表達(dá)水平,改善血管內(nèi)皮功能。

        綜上,丁苯酞可減輕rt-PA 靜脈溶栓治療后超早期腦梗死患者的氧化損傷,抑制炎癥因子的表達(dá),保護(hù)血管內(nèi)皮功能,減輕患者的神經(jīng)功能缺損癥狀,提高臨床療效。

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