蔡湘怡，干 峰

（中山大學(xué)腫瘤防治中心設(shè)備科，廣州510060）

0 引言

胰腺癌是一種預(yù)后極差的惡性腫瘤，胰腺癌患者的中位生存時(shí)間為3～5 個(gè)月，5 a 生存率僅約5%[1]。目前，手術(shù)切除仍然是胰腺癌治療的最佳方式[2]，但由于早期缺乏明顯癥狀，臨床上高達(dá)85%的胰腺癌患者在確診時(shí)已失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)[3]。高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）是一種利用高強(qiáng)度超聲聚焦于病灶而達(dá)到無創(chuàng)消融的技術(shù)，具有定位精準(zhǔn)、無需麻醉、恢復(fù)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)[4]。近年來，HIFU 作為一種無創(chuàng)的治療方式，在晚期胰腺癌的治療中逐漸得到廣泛應(yīng)用。以下對(duì)HIFU 在晚期胰腺癌治療中的應(yīng)用展開綜述，以期為臨床開展HIFU 治療提供依據(jù)。

1 HIFU 治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

HIFU 是一種非侵入性的熱消融技術(shù)，利用高強(qiáng)度的超聲波束精確地聚焦在人體深處的特定目標(biāo)病灶，導(dǎo)致相應(yīng)的組織發(fā)生凝固性壞死，從而達(dá)到治療目的[5]。HIFU 治療的生物學(xué)基礎(chǔ)主要有熱效應(yīng)、機(jī)械損傷、生物效應(yīng)、非線性效應(yīng)等[6]。HIFU 的熱效應(yīng)表現(xiàn)為組織通過吸收高強(qiáng)度聲能后產(chǎn)生熱量，使局部溫度迅速升高至60 ℃或以上，發(fā)生凝固性壞死；高強(qiáng)度超聲通過慣性空化、微觀流動(dòng)和輻射壓力等作用對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生機(jī)械損傷；空化現(xiàn)象可誘導(dǎo)組織發(fā)生細(xì)胞凋亡、細(xì)胞溶解等生物效應(yīng)；非線性效應(yīng)可使聲能更快地被組織吸收而產(chǎn)生熱量。在上述多種效應(yīng)的共同作用下，腫瘤細(xì)胞迅速壞死，達(dá)到消融效果。

2 HIFU 在晚期胰腺癌治療中的應(yīng)用

2.1 控制局部腫瘤

在晚期胰腺癌的姑息性治療中，局部消融的目標(biāo)是通過減少腫瘤的負(fù)荷量，減輕疼痛、減緩疾病進(jìn)展，甚至延長(zhǎng)生存期[7]。HIFU 可準(zhǔn)確定位胰腺的腫瘤病灶，通過熱消融破壞腫瘤組織，誘導(dǎo)細(xì)胞損傷，控制局部腫瘤的發(fā)展，而不損傷正常組織[8]，因此具有無創(chuàng)、痛苦少、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)；此外，HIFU 可誘導(dǎo)腫瘤纖維化，使腫瘤體積縮小，減輕其對(duì)周圍神經(jīng)的壓迫，緩解疼痛癥狀，提高晚期胰腺癌患者的生活質(zhì)量。

晚期胰腺癌患者經(jīng)HIFU 治療后，能使局部腫瘤得到有效控制。Marinova 等[9]前瞻性臨床研究表明，13 例晚期胰腺癌患者在經(jīng)過HIFU 治療3 個(gè)月后，腫瘤體積平均縮小了63.8%，癌抗原19-9（CA19-9）明顯降低（如圖1 所示），同時(shí)疼痛等臨床癥狀得到了有效的改善。張旺利等[10]對(duì)110 例晚期胰腺癌患者的HIFU 治療效果進(jìn)行了對(duì)照分析，結(jié)果表明HIFU 能有效提高患者的客觀病情緩解率和病情控制率，甲胎蛋白（AFP）、CA19-9 等腫瘤標(biāo)志物的水平得到降低。Zhu 等[11]回顧性研究表明，86 例晚期胰腺癌患者接受了HIFU 治療后，總消融效果達(dá)到83.1%。由此可見，HIFU 能夠有效地實(shí)現(xiàn)胰腺癌的局部消融。此外，在HIFU 治療的同時(shí)還能結(jié)合B 型超聲監(jiān)測(cè)治療全過程，無需開腹手術(shù)和穿刺即可實(shí)時(shí)檢測(cè)治療的安全性和有效性。

圖1 晚期胰腺癌患者HIFU 治療前后對(duì)比圖[9]

對(duì)于晚期胰腺癌患者，HIFU 治療可控制局部腫瘤的發(fā)展，并延長(zhǎng)患者的中位生存期，提示HIFU 對(duì)晚期胰腺癌患者可提供潛在的生存益處[12]。余怡等[13]生存分析結(jié)果表明，對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期胰腺癌患者，HIFU 可控制腫瘤生長(zhǎng)，減輕腫瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)生存期。因此，對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期胰腺癌患者，HIFU 提供了一種有效、安全的治療方式，為控制腫瘤發(fā)展提供了新的希望，有望未來作為晚期胰腺癌的姑息性治療手段，在臨床實(shí)踐中得到更多應(yīng)用。

2.2 緩解癌性疼痛

高達(dá)90%的晚期胰腺癌患者伴有長(zhǎng)期的頑固性疼痛，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[3]。阿片類藥物是癌性疼痛的主要治療藥物，但伴有惡心、便秘、呼吸抑制等多種副作用，還可能誘發(fā)腫瘤生長(zhǎng)、痛覺過敏及藥物成癮等問題[14]。

HIFU 為晚期胰腺癌患者的姑息性治療提供了新的選擇，HIFU 治療后能快速而有效地緩解癌性疼痛，而且不影響胰腺的正常外分泌或內(nèi)分泌功能[15]。HIFU 緩解癌性疼痛的機(jī)制主要有：（1）HIFU 消融誘導(dǎo)下的纖維化使腫瘤體積縮小，減少了對(duì)周圍神經(jīng)的壓力，從而減輕疼痛；（2）組織受熱到一定溫度后，神經(jīng)纖維發(fā)生機(jī)械性損傷、密度減低，導(dǎo)致局部神經(jīng)去支配，阻斷痛覺傳遞；（3）空化壓力和聲壓可改變細(xì)胞膜蛋白和離子通道功能，進(jìn)而影響膜電位，改變神經(jīng)元的興奮性和動(dòng)作電位的傳播，誘導(dǎo)中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)，使疼痛緩解[16]。

到目前為止，已有大量的臨床研究證實(shí)，HIFU 不僅能夠有效地緩解胰腺癌相關(guān)疼痛，還能延長(zhǎng)患者的生存期[12]。Xiong 等[17]回顧性研究顯示，89 例失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期胰腺癌（TNM Ⅱ-Ⅳ期）患者在接受HIFU治療后，81%的患者實(shí)現(xiàn)了疼痛緩解，Ⅱ～Ⅳ期患者的中位生存期分別為26 個(gè)月、11.2 個(gè)月及5.4 個(gè)月。Zhu 等[11]回顧性研究表明，86 例晚期胰腺癌患者接受了HIFU 治療后，有74 例患者疼痛減輕，總緩解率達(dá)到97.6%，中位生存期為9.9 個(gè)月。大多數(shù)的晚期胰腺癌患者在接受了HIFU 治療后，能立即產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛作用，并持續(xù)數(shù)月之久[18]。Marinova 等[9]的前瞻性臨床研究表明，HIFU 治療的鎮(zhèn)痛效果顯著且迅速，大部分晚期胰腺癌患者在接受HIFU 治療后的幾天內(nèi)即能停止服用阿片類藥物。因HIFU 治療的臨床可重復(fù)性高、副作用少，可彌補(bǔ)阿片類藥物成癮性等不足。由此可見，HIFU 是控制晚期胰腺癌相關(guān)疼痛的有效工具，有望能在未來替代阿片類藥物和神經(jīng)松解術(shù)，為晚期胰腺癌患者解除痛苦，提高生活質(zhì)量。

2.3 免疫調(diào)節(jié)作用

迄今為止，免疫療法已在許多惡性腫瘤的治療中取得顯著成效[19]，但對(duì)于胰腺癌的作用并不理想，這可能與腫瘤微環(huán)境的免疫抑制作用有關(guān)[20]。HIFU治療后，可刺激機(jī)體釋放腫瘤抗原、激活免疫反應(yīng)并緩解腫瘤相關(guān)免疫抑制，為胰腺癌的免疫治療提供了新的希望。HIFU 引導(dǎo)的原位消融和機(jī)械損傷可產(chǎn)生大量腫瘤碎片，導(dǎo)致腫瘤抗原暴露與釋放，刺激宿主產(chǎn)生強(qiáng)烈的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，誘發(fā)遠(yuǎn)隔效應(yīng)，減少腫瘤的殘留，抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；而HIFU 誘導(dǎo)的空化現(xiàn)象可刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生，促進(jìn)T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)[5]。

HIFU 消融腫瘤后的免疫調(diào)節(jié)作用主要表現(xiàn)為免疫細(xì)胞（包括先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞）浸潤(rùn)的增加。Wang 等[21]早期研究發(fā)現(xiàn)，15 例晚期胰腺癌患者在接受HIFU 治療后，有10 例患者的外周血自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）活性顯著增加。吳雙杰等[22]通過對(duì)比65 例晚期胰腺癌患者在HIFU 治療前后免疫功能的變化，發(fā)現(xiàn)患者治療后外周血CD4+/CD8+和γδT 細(xì)胞比例明顯增加，提示HIFU 治療可提高機(jī)體的抗腫瘤免疫功能。鐘國(guó)成等[23]研究表明，HIFU 治療后，胰腺癌患者的熱休克蛋白70 水平、白細(xì)胞介素-12 水平、T 細(xì)胞核仁組成區(qū)嗜銀蛋白水平、CD4+/CD8+以及NK 細(xì)胞陽性率均明顯上升，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 水平明顯降低，提示HIFU 治療有助于解除胰腺癌的免疫抑制、激活抗腫瘤應(yīng)答反應(yīng)。Zhou 等[24]對(duì)3 022 例HIFU 治療晚期胰腺癌的臨床病例進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示患者治療后血液NK 細(xì)胞活性增加、CD4+細(xì)胞以及CD4+/CD8+增加。因此，HIFU 除了能夠直接破壞胰腺癌腫瘤之外，還可以減少腫瘤分泌的免疫抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這種改變可能會(huì)減少腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制作用，并增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤的免疫力[25-26]。

目前已經(jīng)有不少研究數(shù)據(jù)表明HIFU 消融后能激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫作用，例如免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和細(xì)胞毒性增加[21-24]。然而，關(guān)于HIFU 的免疫相關(guān)研究尚處在早期階段，仍未有研究證明HIFU 能作為單一療法獨(dú)立于輔助療法實(shí)現(xiàn)對(duì)胰腺癌腫瘤的免疫控制，因此未來需要更多的研究探討HIFU 應(yīng)用的時(shí)間、順序以及免疫佐劑的選擇等，評(píng)估HIFU免疫調(diào)節(jié)的可用性和適用性。另外，HIFU 聯(lián)合免疫治療也將是未來晚期胰腺癌治療的一個(gè)重要研究方向，HIFU 引導(dǎo)下的腫瘤抗原釋放可增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，而免疫調(diào)節(jié)佐劑具有激活免疫細(xì)胞、逆轉(zhuǎn)免疫抑制作用，在二者協(xié)同作用下，有助于恢復(fù)細(xì)胞免疫平衡，維持有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

2.4 增強(qiáng)化學(xué)藥物治療的敏感性

胰腺癌中廣泛的間質(zhì)性結(jié)締纖維組織使腫瘤血液灌注減少，阻礙了化療藥物的遞送，是晚期胰腺癌化學(xué)藥物治療的一大難題[27]。HIFU 對(duì)化學(xué)藥物治療具有協(xié)同作用，通過超聲誘導(dǎo)的氣泡活動(dòng)和空化現(xiàn)象產(chǎn)生機(jī)械破壞、打破腫瘤細(xì)胞的間質(zhì)屏障，從而增加腫瘤局部的血液灌注，增強(qiáng)化療藥物的滲透作用，提高局部藥物濃度；此外，HIFU 產(chǎn)生的微觀流動(dòng)效應(yīng)亦可促進(jìn)化療藥物主動(dòng)擴(kuò)散到腫瘤細(xì)胞中，有效地增強(qiáng)化療藥物的遞送[27]。

HIFU 聯(lián)合區(qū)域動(dòng)脈灌注化療可增強(qiáng)化療的敏感性，提高化療藥物在靶區(qū)域的局部濃度，從而提高化療對(duì)腫瘤的療效，同時(shí)降低全身化療的劑量，減少化療相關(guān)的全身毒性副作用。對(duì)于不可手術(shù)切除的晚期胰腺癌患者，化療可能提供二次切除的機(jī)會(huì)，其生存率與手術(shù)切除的胰腺癌患者相當(dāng)[28]。吉西他濱是目前治療胰腺癌最重要的一線化療藥物。在HIFU術(shù)前使用高劑量的吉西他濱，可增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞凋亡，減緩腫瘤的生長(zhǎng)速度，實(shí)現(xiàn)化療效果的最大化[29]。Ning 等[30]單中心回顧性研究表明，與單獨(dú)使用吉西他濱治療的患者相比，采用HIFU 聯(lián)合吉西他濱治療的患者的中位生存期延長(zhǎng)了1.4 個(gè)月，而且采用HIFU 聯(lián)合區(qū)域動(dòng)脈灌注化療和全身化療能有最明顯的生存獲益，提示HIFU 聯(lián)合吉西他濱治療對(duì)于無法切除的晚期胰腺癌具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。Tao 等[31]臨床研究表明，老年（年齡大于60 歲）中晚期胰腺癌患者經(jīng)過HIFU 聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑治療，中位生存期為12.5 個(gè)月，其中6 個(gè)月和12 個(gè)月的生存率分別為82.13%和59.34%，均得到明顯提高；患者的疼痛癥狀得到明顯緩解，嚴(yán)重并發(fā)癥極少見，說明HIFU 聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑治療對(duì)晚期胰腺癌患者具有較高的安全性和有效性。

HIFU 除了聯(lián)合吉西他濱之外，在聯(lián)合其他挽救性化學(xué)藥物治療晚期胰腺癌中也具有一定的應(yīng)用價(jià)值。Li 等[32]的研究表明，120 例吉西他濱治療失敗的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者經(jīng)HIFU 聯(lián)合S-1（氟嘧啶衍生物）治療后，中位生存期（10.3 個(gè)月）和中位無進(jìn)展生存期（5.1 個(gè)月）較S-1 單獨(dú)治療者明顯延長(zhǎng)，疼痛緩解率顯著提高。

HIFU 聯(lián)合化療可增強(qiáng)化療藥物的敏感性，有助于發(fā)揮化療藥物的最佳療效，提高患者的生存率，其較高的安全性亦為老年、體弱、不耐受常規(guī)治療的患者提供了更多選擇。然而目前的研究數(shù)據(jù)仍不足以推動(dòng)HIFU 聯(lián)合化療在臨床的發(fā)展，未來應(yīng)進(jìn)行更大樣本量的前瞻性研究，進(jìn)一步明確和規(guī)范化療藥物的使用劑量、治療時(shí)間與間隔等具體問題，不斷優(yōu)化、完善HIFU 與化療聯(lián)合治療在胰腺癌中的應(yīng)用。

2.5 增強(qiáng)放療的敏感性

對(duì)于晚期胰腺癌患者，單一的放療可能無法獲得理想的治療效果，但HIFU 聯(lián)合放療可能帶來一定的治療益處。崔月龍等[33]臨床研究表明，HIFU 聯(lián)合三維適形放療的治療有效率、臨床受益率顯著高于單一放療，且不良反應(yīng)少。李萃萃等[34]系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究顯示，HIFU 聯(lián)合放化療治療胰腺癌的6 個(gè)月和12 個(gè)月生存率、總有效率和臨床受益率高于單一的三維適形放療、吉西他濱、吉西他濱+順鉑、吉西他濱+5-氟尿嘧啶，提示HIFU 聯(lián)合放化療在治療胰腺癌中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。然而，胡燁等[35]通過裸鼠皮下異位胰腺癌模型研究HIFU 序貫放療的治療效果，結(jié)果表明HIFU 聯(lián)合放療的療效并不優(yōu)于單一放療，且不良反應(yīng)較高。因此，HIFU 聯(lián)合放療的臨床應(yīng)用目前尚未得到許多有力的研究數(shù)據(jù)支撐，仍需更多的大型對(duì)照研究進(jìn)一步深入探索。

3 HIFU 治療晚期胰腺癌的局限性

由于HIFU 的本質(zhì)是超聲波，在晚期胰腺癌治療中亦存在超聲相關(guān)的偽影，如聲學(xué)陰影、混響和折射。為了避免胃腸道氣體干擾引起的偽影，晚期胰腺癌患者在術(shù)前應(yīng)進(jìn)行充分的腸道準(zhǔn)備。為了減少聲影偽影，術(shù)者在治療操作時(shí)可通過在目標(biāo)區(qū)域上方的腹部表面施加輕微至中等的壓力，使腸道被動(dòng)壓縮或移位，以實(shí)現(xiàn)更好、更清晰的聲窗，從而將能量準(zhǔn)確地傳輸?shù)侥繕?biāo)病灶[18]。

HIFU 是一種無創(chuàng)的治療方式，其治療晚期胰腺癌患者副作用的發(fā)生率較低，最常見的副作用是輕度腹痛，其次是不同程度的皮膚灼傷[16]。因HIFU 反射波的能量較高，若晚期胰腺癌患者術(shù)前準(zhǔn)備不充分或術(shù)者操作不當(dāng)，可能出現(xiàn)聲束路徑間的組織灼傷；當(dāng)聲束路徑和目標(biāo)區(qū)域靠近腸道時(shí)，若未正確定位，甚至可能發(fā)生腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥[18]。因此，準(zhǔn)確定位和選擇適當(dāng)?shù)某暷芰渴荋IFU 治療晚期胰腺癌的基礎(chǔ)和關(guān)鍵[2]，而治療參數(shù)應(yīng)隨胰腺腫瘤的位置、大小、血液供應(yīng)以及不同的組合治療方案而調(diào)整變化。此外，對(duì)于腹部皮膚瘢痕較多的晚期胰腺癌患者，不建議采用HIFU 治療，因瘢痕組織會(huì)強(qiáng)烈吸收聲波能量，增加皮膚灼傷的風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)語

在過去的幾十年，大部分惡性腫瘤的生存率已得到顯著提高，然而胰腺癌的5 a 生存率僅約5%[36]。由于腫瘤的高度惡性和缺乏早期特異性診斷方法，絕大部分的胰腺癌患者在確診時(shí)已失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，預(yù)后極差。盡管美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發(fā)布的惡性腫瘤臨床實(shí)踐指南中有許多標(biāo)準(zhǔn)治療方案，如放療和化療等，但是它們對(duì)晚期胰腺癌患者提供的生存獲益仍然非常有限。

HIFU 作為一種新型的非侵入性消融技術(shù)，具有無創(chuàng)、可重復(fù)、疼痛少、恢復(fù)時(shí)間短等獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)，彌補(bǔ)了晚期胰腺癌姑息治療的空白。根據(jù)近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究，HIFU 在晚期胰腺癌治療中的應(yīng)用已日漸成熟，并取得了令人鼓舞的治療效果。HIFU 通過針對(duì)性的熱消融破壞腫瘤細(xì)胞，同時(shí)保護(hù)周圍的健康組織，縮小腫瘤體積而控制局部腫瘤，快速緩解疼痛，改善患者的生活質(zhì)量；并通過免疫調(diào)節(jié)刺激抗腫瘤免疫應(yīng)答，減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；還能增強(qiáng)放化療的敏感性，提高治療效果，延長(zhǎng)生存期。

值得注意的是，目前將HIFU 應(yīng)用于晚期胰腺癌的國(guó)內(nèi)外研究大多為單中心、中小樣本量，缺乏多中心、大型臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支撐。此外，由于晚期胰腺癌患者的預(yù)期壽命較短，難以評(píng)估HIFU 的長(zhǎng)期姑息作用。因此，有必要進(jìn)一步開展大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究，對(duì)照和驗(yàn)證HIFU 與其他替代治療方法的安全性和有效性，為研究改善晚期胰腺癌患者的預(yù)后提供有力可靠的數(shù)據(jù)支撐。另外，應(yīng)進(jìn)一步研究HIFU 聯(lián)合免疫治療、放化療等應(yīng)用，建立HIFU 聯(lián)合治療的標(biāo)準(zhǔn)流程和方案，以更好地指導(dǎo)晚期胰腺癌的治療。

綜上所述，對(duì)于無法手術(shù)切除的晚期胰腺癌，HIFU 是一種安全、有效的姑息性治療方法。隨著更多臨床研究的深入探討，HIFU 在晚期胰腺癌治療中的應(yīng)用將愈發(fā)廣泛。