張發(fā)良，王雪

上海孟超腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 201800

據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌在全球女性癌癥中的發(fā)病率已達(dá)24.2%，位居女性惡性腫瘤的首位，而我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，尤其在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)。近年來，臨床試驗(yàn)藥物的研究和治療策略使得乳腺癌在治療方面取得了較好的成果[1]。目前，乳腺癌分為激素受體陽(yáng)性、表皮生長(zhǎng)因子受體(HER-2)陽(yáng)性和三陰性乳腺癌，同時(shí)這也是診斷和治療乳腺癌的基礎(chǔ)。其中，HER-2在15%～20%的乳腺癌中高表達(dá)，具有侵襲性表型，與患者預(yù)后不良有顯著關(guān)系[2]。目前，特異性單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)是兩種HER-2 的靶向治療策略，可較好改善HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后[3]。拉帕替尼是首個(gè)被批準(zhǔn)使用于HER-2 陽(yáng)性乳腺癌晚期患者的一種口服TKI 藥物，通過與受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的ATP 結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，阻斷HER-1和HER-2酪氨酸激酶活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[4-5]。然而，在癌癥得以控制的同時(shí)，患者的身心健康和生活質(zhì)量卻受到了很大的影響[6]。本研究旨在探討拉帕替尼對(duì)HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的作用及其對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年12 月至2019 年12月上海孟超腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的60例HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合HER-2陽(yáng)性乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②重要器官功能基本正常，且均無化療禁忌者；③乳腺癌首發(fā)，預(yù)計(jì)生存期一年以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神疾病、認(rèn)知障礙者；②伴有重要臟器功能衰竭者。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。兩組患者在年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、TMN分期及病理分型方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究已通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知情并簽署書面知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料情況

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用安慰劑和紫杉醇作為一線治療，具體方法：飯后口服安慰劑(空心膠囊，生產(chǎn)廠家：上海紅星膠丸有限公司；滬藥準(zhǔn)字F20110009)，1 次/d；紫杉醇注射液(生產(chǎn)廠家：江蘇紅豆杉藥業(yè)有限公司；規(guī)格：30 mg/支；國(guó)藥準(zhǔn)字H20067345) 75 mg/次，每間隔一周給予一次[7]。觀察組患者采用拉帕替尼與紫杉醇聯(lián)合用藥，具體方法：飯后口服拉帕替尼(生產(chǎn)廠家：葛蘭素史克公司；規(guī)格：250 mg/片) 1 250 mg/(次·d)；紫杉醇服藥方式同上。治療期間觀察疾病進(jìn)展情況，口服藥物均空腹服用，持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)不能耐受。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法

1.3.1 生活質(zhì)量 對(duì)兩組患者進(jìn)行健康相關(guān)生存質(zhì)量表(SF-36)評(píng)分[8]，主要包括生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康、活力、社會(huì)功能、情感職能和精神健康等8 個(gè)方面，通過測(cè)定患者身體素質(zhì)的恢復(fù)情況和心理狀態(tài)來評(píng)估患者的生活質(zhì)量水平，以百分制計(jì)分，得分越高表示生活質(zhì)量越高。

1.3.2 服藥依從性和不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間按時(shí)服藥情況和不良反應(yīng)，其中，患者的依從性標(biāo)準(zhǔn)為每周按時(shí)服藥5～7 d。

1.4 近期療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療3 個(gè)月后對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，由同一醫(yī)師對(duì)所有患者進(jìn)行相關(guān)評(píng)估。按照實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST v1.0)對(duì)兩組患者進(jìn)行療效情況統(tǒng)計(jì)，包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、病情進(jìn)展。其中，完全緩解：病灶消失持續(xù)4 周以上；部分緩解：病灶最大直徑縮小30% 4周以上；疾病穩(wěn)定：指介于部分緩解和病情進(jìn)展之間；病情進(jìn)展：指病灶直徑增加20%以上或發(fā)現(xiàn)新的病灶?？傆行蕿橥耆徑饴逝c部分緩解率之和，疾病控制率為完全緩解率、部分緩解率與疾病穩(wěn)定率之和。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組的總有效率和疾病控制率均高于對(duì)照組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療前，兩組患者的生活質(zhì)量評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組患者的生活質(zhì)量均較治療前有明顯改善，且治療后觀察組生活質(zhì)量評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量評(píng)分比較(x-±s，分)

2.3 兩組患者的服藥依從性和不良反應(yīng)比較 隨訪期間，兩組均未發(fā)生死亡病例。觀察組患者的服藥依從性為63.33%，高于對(duì)照組的50.00%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.086，P＞0.05)；觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為40.00%，低于對(duì)照組的56.67%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.669，P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

近年來，隨著年齡的增長(zhǎng)，我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率已呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢(shì)，是全球平均增速的兩倍，尤其是30 歲以后的女性。我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)城市已成為重災(zāi)區(qū)，以上海的形勢(shì)最為嚴(yán)峻[9]。值得注意的是，絕大多數(shù)乳腺癌患者并未對(duì)此引起足夠的重視而錯(cuò)過最佳治療時(shí)間，發(fā)現(xiàn)疾病時(shí)已被診斷為中晚期，導(dǎo)致患者的治療效果不盡人意、近期預(yù)后情況差，遠(yuǎn)期生存率及生活質(zhì)量均下降[10]。HER-2 陽(yáng)性乳腺癌，盡管已有一些既定的靶向治療可以提高無進(jìn)展患者的總生存率，如抑制HER-2活性，但HER-2陽(yáng)性乳腺癌仍然是導(dǎo)致高死亡率的一個(gè)亞型[11]。同時(shí)，乳腺癌的靶向治療也面臨著臨床效益遞減、治療費(fèi)用增加和過度治療風(fēng)險(xiǎn)的挑戰(zhàn)。因此，針對(duì)乳腺癌的靶向治療，特別是免疫治療雖然沒有很好的反應(yīng)，但一直受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

在臨床試驗(yàn)中，拉帕替尼通常耐受性良好，1～2級(jí)的腹瀉是最常見的不良反應(yīng)。雖然主要是輕中度的不良反應(yīng)，但有相當(dāng)比例的患者報(bào)告中斷或中止治療[12]。而在一線治療中，曲妥珠單抗與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用耐受性良好，為HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供了顯著的臨床效益。與紫杉醇單獨(dú)治療相比，作為一線治療HER-2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療疾病進(jìn)展的時(shí)間更長(zhǎng)，總有效率更高[13]。因此，自從首次應(yīng)用以來，在過去的10年里，拉帕替尼在HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者中的重要性有所下降。拉帕替尼的單藥治療主要用在一些Ⅱ期研究中，雖然存在一些不良反應(yīng)，但是在一些Ⅲ期試驗(yàn)中，與其他抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用能顯示出更強(qiáng)的療效[14]。本研究通過拉帕替尼與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用于HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的總有效率和疾病控制率均比單用紫杉醇高(P＜0.05)。進(jìn)一步分析治療期間兩組患者的生活質(zhì)量，兩組患者治療后的生活質(zhì)量均較治療前有明顯改善(P＜0.05)，且觀察組生活質(zhì)量改善效果優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。

然而，隨訪期間兩組雖均未發(fā)生死亡病例，但兩組患者均發(fā)生了脫發(fā)、惡心/腹瀉、周圍神經(jīng)病變、骨髓抑制等不良反應(yīng)；且觀察組的服藥依從性和不良反應(yīng)發(fā)生率均好于對(duì)照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。盡管如此，選定的患者均為乳腺癌首發(fā)，由于對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不夠，患者表現(xiàn)出不同的不良反應(yīng)和依從性。其次，紫杉醇聯(lián)合拉帕替尼作為一線治療藥物的有效性和安全性沒有完全定義，考慮使用拉帕替尼治療似乎是合理的，不僅在批準(zhǔn)的應(yīng)用中，而且在以后的應(yīng)用中，還可能出現(xiàn)進(jìn)一步的適應(yīng)證[15]。再者，無論是在進(jìn)展期胃癌的一線還是二線治療中，拉帕替尼已被證明是優(yōu)于曲妥珠單抗作為迄今為止阻斷HER-2 治療的標(biāo)準(zhǔn)。此外，拉帕替尼在靶向阻斷HER-2 和跨越血腦屏障方面可能比曲妥珠單抗具有更明顯的優(yōu)勢(shì)[16]。由于本研究中患者人數(shù)較少，因此評(píng)估接受拉帕替尼一線治療的患者的療效可能不夠準(zhǔn)確，還有待進(jìn)一步的研究。

綜上所述，拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌的臨床療效優(yōu)于紫杉醇單藥，并能一定程度的提高患者的生活質(zhì)量，是一種可供參考的治療方案。