李 穎，張 欣，楊佳杰，馬向陽，侯俊財，李艾黎*

（東北農業(yè)大學食品學院，黑龍江 哈爾濱 150030）

抗性淀粉（resistant starch，RS）也稱功能性膳食纖維，具有一定的潛在益生作用和多種生理功能，是一種“藥食兩用”的食品資源[1-2]。依據(jù)淀粉的來源和降解程度不同，RS可分成5 類：RS1、RS2、RS3、RS4、RS5[3]。越來越多的研究證明，腸道微生態(tài)平衡與宿主腸道健康密切相關，RS基于對有益菌的增殖作用受到了人們的廣泛關注。RS可以通過調節(jié)腸道菌群組成及其代謝產(chǎn)物含量，維護腸道的正常生理功能、增強機體的抗氧化能力和減輕腸道炎癥反應[4-6]。近幾十年來，不僅結直腸癌等腸道疾病給臨床醫(yī)學帶來嚴峻考驗，II型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的患病率在全球范圍內也急劇上升，且已蔓延至青少年和兒童，嚴重威脅人類健康。除了藥物治療外，將具有低血糖指數(shù)的RS納入日常飲食中被認為是預防和治療T2DM的潛在替代藥物。RS可以修復胰腺損傷、調控脂肪酸的攝入和氧化過程、提高肝糖原合成能力，進而改善血脂異常，穩(wěn)定血糖水平，對防治心血管疾病、T2DM和脂肪肝等多種代謝疾病具有重要意義[3,7-8]。本文綜述了RS調節(jié)宿主腸道健康和改善糖脂代謝紊亂方面的最新研究進展，為加深對RS的功能性認識提供參考。

1 RS對宿主腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的影響

腸道內數(shù)以萬億計的微生物組成了一個復雜的腸道微生態(tài)群落。在腸道中寄居著種類繁多且數(shù)量龐大的微生物，它們參與宿主的代謝過程，影響宿主的消化、吸收以及免疫功能，在保障宿主健康和維持宿主正常生理功能等方面發(fā)揮著重要的作用[9]。腸道菌群紊亂會打破腸道與宿主之間的相對穩(wěn)定狀態(tài)，誘發(fā)多種疾病。研究發(fā)現(xiàn)，膳食是改善腸道菌群紊亂的關鍵因素，其中，RS的攝入能促進保護腸道屏障的雙歧桿菌等有益菌增加，抑制誘導腸道內產(chǎn)內毒素的革蘭氏陰性菌增殖，從而降低腸道通透性，減少致病機率[10-11]。此外，RS經(jīng)腸道菌群作用形成的短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）是G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）GPR43和GPR41的生理配體，作為不可或缺的調節(jié)因子在宿主的肝臟組織、胰腺組織、脂肪組織和腸道中都有所表達[12]。因此，RS可以通過改善腸道菌群的組成，調節(jié)宿主糖脂代謝、腸道屏障功能、免疫應答以及炎癥狀態(tài)等（圖1）。

圖1 RS通過腸道菌群調節(jié)宿主健康[13-15]Fig. 1 Resistant starch regulates host health through intestinal flora[13-15]

1.1 RS對腸道菌群的影響

腸道中厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）的數(shù)量與各種代謝綜合征（肥胖、糖尿病）的發(fā)病率密切相關，部分研究結果表明，厚壁菌門與擬桿菌門的比值在肥胖人群中高于瘦弱人群[16-17]。目前，大量動物和臨床實驗證明RS的攝入能夠改變腸道厚壁菌門與擬桿菌門的比值，進而改善糖脂代謝紊亂。Kieffer等[18]比較快速消化淀粉和直鏈玉米淀粉（HAMRS2）飼料對糖尿病小鼠腸道菌群的影響，結果顯示，HAMRS2飼料組能顯著升高擬桿菌門、放線菌門（Actinomycetes）的豐度，降低厚壁菌門、變形菌門（Proteobacteria）的豐度，并且降低厚壁菌門與擬桿菌門在小鼠體內的比值。Barczynska等[19]研究發(fā)現(xiàn)玉米RS能夠減少肥胖兒童糞便中厚壁菌門數(shù)量，尤其是梭狀芽孢桿菌（Clostridium），同時增加擬桿菌門和放線菌門的數(shù)量。

此外，RS在調節(jié)腸道菌群多樣性方面也發(fā)揮重要的作用。廖振林等[20]發(fā)現(xiàn)香蕉RS能夠調節(jié)小鼠的腸道菌群結構，促進反芻動物體內優(yōu)勢菌——羅斯氏菌（Roseburia）數(shù)量的明顯增加，此菌在瘤胃中主要產(chǎn)生丁酸，具有改善黏膜修復和降低炎癥反應等重要作用，并且相比于高脂飼料組，降低了腸道菌群的多樣性指數(shù)。攝入蓮子RS能顯著降低具有致病潛力的與結直腸癌相關的紫單胞菌科（Purpuraceae）；與小兒麩質性腸病相關的螺桿菌屬（Helicobacter）、梭菌屬（Clostridium）的數(shù)量，增加產(chǎn)SCFAs的菌丁酸弧菌屬（Butyrivibrio）、口腔桿菌屬（Stomatobaculum）的數(shù)量，并且相比于普通飼料組，降低了腸道菌群多樣性[21]。與以上結論不同的是，鄔應龍等[22]發(fā)現(xiàn)RS4型RS可以調節(jié)高脂飼料組小鼠的腸道菌群組成，同時升高菌群多樣性指數(shù)。一般來說，多樣性指數(shù)與腸道微生態(tài)穩(wěn)定呈正相關。但優(yōu)勢種群如多形擬桿菌的高度適應性和高度變異性能夠在腸道微生態(tài)種群多樣性相對較低的情況下，維持其長期穩(wěn)定性[23]。研究表明，部分桿菌、弧菌如志賀氏菌（Shigella）和霍亂弧菌（Vibrio cholerae）等菌群對酸性環(huán)境耐受性差，由于RS的攝入增加SCFAs的含量，通過降低腸道pH值，減弱或抑制這類細菌的生長和繁殖甚至死亡，因此推測pH值降低是菌群多樣性降低的原因[24]。然而，RS對菌群多樣性的調節(jié)作用存在爭議，有待作進一步的證實。

研究表明不同食物來源的RS均能促進腸道益生菌的生長，通過調節(jié)菌群數(shù)量和分布，改善腸道菌群平衡。如玉米、蕎麥、薏苡仁、香蕉中的RS均能抑制腸桿菌（Enterobacter）、腸球菌（Enterococcus）、產(chǎn)氣莢膜梭菌（Clostridium perfringens）等有害菌的生長，其是雙歧桿菌（Bifidobacterium）和乳酸桿菌（Lactobacillus）等有益菌的增殖因子，并且RS濃度越大，抑制和增殖的效果越明顯。Metzler-Zebeli等[25]研究發(fā)現(xiàn)RS2能夠增加豬結腸中乳酸桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量，同時抑制有害菌大腸桿菌（Escherichia coli）的生長，調節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)和發(fā)揮免疫調節(jié)作用。薏苡仁RS可以改善小鼠腸道菌群結構，降低腸道內還原細菌（Sulphate-reducing bacteria）、紫單胞菌科、理研菌科（Rikenellaceac）、梭菌科（Clostridiaceae）致病性或潛在致病性的菌群的數(shù)量；增加丁酸弧菌屬、擬桿菌科（Bacteroideae）等有益腸道健康菌群的數(shù)量，對維持腸道健康和預防腸道疾病發(fā)生發(fā)揮重要作用[26]。

1.2 RS調節(jié)腸道代謝產(chǎn)物

腸道菌群嚴重失調（雙歧桿菌數(shù)量下降，大腸桿菌、梭菌大量繁殖）時，結腸中可能產(chǎn)生大量的蛋白質發(fā)酵產(chǎn)物包括支鏈脂肪酸（branched chain fatty acid，BCFA）以及潛在的有毒物質，如氨、胺、亞硝基化合物、酚類和吲哚等。已有研究證明，RS可以改善腔內環(huán)境，有效抑制一些有害蛋白質降解產(chǎn)物的生成。He Xiangyu等[27]研究發(fā)現(xiàn)玉米RS可顯著增加小鼠腸道內有益菌的數(shù)量，減少毒性物質如氨和硫化物的生成，從而調節(jié)腸道微生態(tài)發(fā)揮健康效應。Souza-da-Silva等[28]發(fā)現(xiàn)日糧中添加變性木薯淀粉可以降低小鼠體內單胺氧化酶活性和色氨酸水平，促進下丘腦5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平升高，5-HT作為胃腸道運動的重要神經(jīng)遞質，可以促進腸道蠕動，調節(jié)動物采食量[29]。Zhou Liping等[30]通過對豬結腸的消化液和黏膜樣品進行化學和基因表達分析，發(fā)現(xiàn)生土豆淀粉日糧可以顯著降低豬結腸中氨、酪胺、BCFA、苯酚、吲哚和糞臭素的濃度，上調黏膜黏液素基因MUC4、MUC12的表達，表明長期攝入RS飼料可以降低蛋白在體內降解產(chǎn)生的有害腐敗物濃度，增加結腸黏液素的分泌，改善豬的腸道健康。

大量動物和人體實驗研究表明：RS攝入后在結腸作為微生物底物被選擇性的分解和發(fā)酵，可以產(chǎn)生大量以乙酸、丙酸、丁酸為主的SCFAs[31-33]。丁酸主要由丁酸弧菌屬發(fā)酵，被腸上皮細胞吸收利用；乙酸、丙酸分別主要由雙歧桿菌屬和擬桿菌屬發(fā)酵產(chǎn)生，通過腸道吸收進入肝靜脈系統(tǒng)，促進肝糖異生，為肝臟代謝提供所需能量[34]。SCFAs能為機體提供能量、幫助優(yōu)勢菌在腸道中建立優(yōu)勢地位以及作為信號分子調節(jié)糖脂代謝，還能夠通過降低腸道pH值，抑制腐生菌的生長繁殖和致癌物質的產(chǎn)生，起到調節(jié)腸道功能的作用[35]。

1.3 RS改善腸道健康

大量研究已經(jīng)證實，不良的飲食習慣、不合理的膳食結構、膳食纖維攝入過少等因素是導致腸道微生態(tài)紊亂誘發(fā)結腸炎癥和癌變的重要原因。然而，RS的攝入對改善腸道功能、抑制結腸癌的發(fā)病率起重要的調節(jié)作用。以下就RS通過腸道菌群對降低腸道通透性、增強腸道免疫功能和抑制結腸上皮細胞癌變方面的作用機制進行介紹。

1.3.1 RS維護腸道免疫屏障

不合理的膳食結構會導致有害菌數(shù)量增多，細胞裂解產(chǎn)生的LPS含量增加，腸道黏膜緊密連接蛋白（zonula occludens 1，ZO-1）的表達水平降低，導致腸道通透性增加，內毒素被大量吸收入血，通過Toll樣受體4激活NF-κB，促進腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6等促炎因子的釋放，降低腸道免疫力[36]。已有研究表明，長期以高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠，腸道通透性增強，炎癥反應加劇[37]。RS則可以通過調節(jié)腸道微生物群的平衡增強免疫功能，保護機體免受腸道炎癥疾病的侵襲。

Bassaganya-Riera等[38]報道，RS3可降低患病小鼠炎癥因子的表達，減輕回腸和結腸的炎癥病變，其可能的機制為：基于RS對益生菌的增殖作用，抑制了CD4＋T細胞干擾素-γ的產(chǎn)生，激活PPAPγ的表達和促進小鼠脾臟IL-10、IL-4等抗炎因子的分泌，阻遏細胞因子信號通路介導的腸道炎癥反應[39-40]。Yoshida等[41]通過建立人體腸道酵解模型，發(fā)現(xiàn)RS不僅可以促進免疫系統(tǒng)發(fā)育，增強宿主免疫力的擬桿菌屬的豐度，同時增加結腸中SCFAs的含量，尤其增加丁酸鹽含量。丁酸鹽可以通過弱化組蛋白脫乙酰基酶抑制NF-κB信號通路，減弱機體LPS應答機制、抑制IKB的磷酸化從而抑制炎癥反應。

Zhou Liping等[30]研究發(fā)現(xiàn)土豆淀粉可以增加腸道中有益菌的數(shù)量，上調豬結腸黏液層中MUC2、MUC4、MUC12基因的表達，通過增加結腸黏液素的分泌來維護其化學屏障，其可能的機制為：益生菌（如乳酸菌）可以通過MAPK途徑增加腸道上皮細胞黏蛋白的分泌，抑制腸道病原性大腸桿菌和沙門氏菌等附著，進而可對病原體的侵入起抑制作用[42]。相比于益生元和其他膳食，RS可以更大幅度地促進丁酸鹽生成[43]。丁酸鹽不僅能夠能發(fā)揮抗炎癥作用，還可以調節(jié)ZO-1的表達，其表達上調或活性增強會促進腸黏膜發(fā)揮其重要的防御屏障功能，降低了致病菌和內毒侵入腸道，在血液中大量繁殖誘發(fā)腸源性感染的風險[44]。

1.3.2 RS抑制結腸上皮細胞癌變

目前已有多項研究報道顯示RS與結（直）腸癌（colorectal cancer，CRC）的發(fā)病率密切相關，隨著對RS在改善腸道功能方面研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)RS可通過調節(jié)腸道中微生物群組成和SCFAs濃度，在宿主腸道黏膜上皮細胞增殖、分化和凋亡等過程中起著重要的調控作用，從而對結腸疾病具有明顯的預防與緩解作用[45-46]。

SCFAs可以顯著抑制結直腸癌的早期標志物變性隱窩病灶（aberrant crypt foci，ACF）的發(fā)生，并且通過內質網(wǎng)應激介導的線粒體凋亡途徑抑制腫瘤細胞中抗凋亡蛋白（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達，同時對促凋亡蛋白Bax的表達起到上調作用[47]。Le-Leu等[48]通過在小鼠飼料中添加高直鏈玉米淀粉（RS2），發(fā)現(xiàn)小鼠糞便中SCFAs和丁酸鹽水平與結腸隱窩遠端急性凋亡應答呈正相關。并且RS與乳酸雙歧桿菌等益生菌的共生作用可以顯著升高結腸癌患者對DNA損傷的凋亡應答。Purwani等[49]以人結腸癌細胞HCT-116為模型，研究由丁酸梭菌發(fā)酵西米淀粉（RS3）所得產(chǎn)物的上清培養(yǎng)液對癌細胞增殖和凋亡的影響。發(fā)現(xiàn)RS3培養(yǎng)液中丁酸鹽含量升高，抑制癌細胞增殖，上調Bax/Bcl-2比值至3.5 倍以上，增加受損細胞凋亡進而避免受損細胞發(fā)生癌變，在癌癥發(fā)病的早期具有抑制作用。CRC的侵襲和轉移是臨床醫(yī)學上的主要問題，因此還需要深入研究RS對C-Myc、Ras等癌變基因的影響和作用機制，并且加大對樣本量的分析，為CRC早期癌前病變的診斷和治療提供科學依據(jù)。

RS也能通過降低丙二醛濃度，增強谷胱甘肽（glutathione，GSH）濃度、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活力和相關氧化酶的活力等對癌變起到一定的預防作用。Prado-Silva等[50]發(fā)現(xiàn)RS2可降低二甲基肼誘導的大鼠結腸癌細胞ACF的數(shù)目，增加GSH濃度和SOD活力，提高機體抗氧化能力和抑制氧化應激水平，對降低結腸癌的發(fā)病率其重要作用。此外，動物實驗結果表明，飲食中蛋白質攝入量的增加會加重結腸DNA損傷，使結腸黏膜屏障變薄，RS可以通過減輕食用高蛋白飲食引起的結腸DNA損傷，抑制和延緩腸道腫瘤的發(fā)生[27]。Le-Leu等[48]發(fā)現(xiàn)RS可以增加飼喂聚丙烯小鼠腸道中包括丁酸鹽在內的SCFAs濃度，降低潛在毒性蛋白發(fā)酵產(chǎn)物的含量，具有預防腸道腫瘤的發(fā)生和改善攝入難消化蛋白對腫瘤增強作用的雙重效果。

2 RS改善機體糖脂代謝紊亂

2.1 RS對餐后血糖、胰島素水平的影響

超重和肥胖已成為一種全球性的“流行病”，隨著胰島素抵抗相關疾病的增加，患T2DM和心血管疾病的風險逐漸加劇。第一階段胰島素分泌的缺失被認為是T2DM病發(fā)的主要原因[51-52]。因此，恢復和改善第一階段胰島素分泌是治療T2DM的一個重要手段。穩(wěn)態(tài)模型（homeostasis model assessment，HOMA）（HOMA-%B、HOMA-%S、HOMA-IR）是在臨床醫(yī)學上衡量胰島β細胞功能、胰島素敏感性與抵抗水平的有效指標。胰島素分泌能力與體內血糖水平具有直接關系（圖2）。

圖2 血糖調節(jié)示意圖[53-54]Fig. 2 Schematic diagram of blood glucose regulation[53-54]

RS作為一種新的膳食成分，可以減緩嚙齒動物和人類的消化速度，升高糖尿病患者的HOMA-%S，對空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c）、HOMA-%B、HOMA-IR均具有降低作用[55-56]。本課題組的前期研究也表明RS樣品中的RS含量與血糖指數(shù)呈負相關[57]。Wang Yong等[58]對428 名體質量指數(shù)大于25 的受試者的病例研究進行了薈萃分析，證實了在飲食中攝入RS可以明顯改善超重或肥胖人群的空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗和敏感性，對糖尿病的護理和預防具有臨床意義。

Peterson等[59]發(fā)現(xiàn)RS可以降低前期糖尿病患者HbA1c、HOMA-IR指標水平，但對降低空腹血糖水平，改善糖代謝沒有顯著影響。其結果的多樣性可能是由于受試者的飲食組成、RS的劑量和類型、患者的性別和病理狀態(tài)等方面存在差異。因此，有必要針對肥胖和糖尿病患者進行精心設計的長期研究。RS發(fā)揮調解作用的相關機制可能是增加SCFA，尤其是丙酸鹽和醋酸鹽含量，提高胰島素敏感性；促進具有胰島增敏作用的來源于脂肪細胞的脂聯(lián)素分泌；通過改變腸道微生物群，提升機體抗氧化能力和減輕腸道炎癥反應，降低胰島素抵抗。Harazaki等[60]實驗證明RS2能降低脂肪組織中CD11c被稱為補體受體4的表達，CD11c作為菌脂多糖受體，誘導巨噬細胞滲入脂肪組織，促進致炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α的釋放，導致機體發(fā)生胰島素抵抗從而影響餐后血糖水平和胰島素分泌[61]。

2.2 RS對肝臟脂質代謝相關指標的影響

RS不僅能夠改善糖代謝，還可以在一定程度上改善肥胖者體內脂質構成，降低總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（total glyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的含量，達到降血脂和減少肝臟炎癥風險的重要作用[62-64]。Lee等[12]通過用改性甘薯淀粉干預肥胖小鼠10 周后，血清中TG、TC、LDL-C含量降低，修復小鼠肝臟損傷。Meenu等[2]在小鼠實驗中也研究發(fā)現(xiàn)，RS可以通過靜脈運輸增加膽汁酸的體外排出量，降低血清和肝臟中的膽固醇水平；促進發(fā)酵產(chǎn)物丙酸酯的生成，抑制肝臟中膽固醇的合成，對改善脂代謝紊亂發(fā)揮重要作用。然而與動物實驗不同，RS對血脂的改善作用在臨床醫(yī)學上還存在爭議。Johnston等[65]研究發(fā)現(xiàn)，RS對糖尿病患者體內脂肪含量沒有顯著影響，并不能改善肝臟代謝相關指標。這種差異可能是由動物與人體的胃腸道菌群組成、受RS的敏感性程度及其實驗操作方法不同產(chǎn)生。

RS經(jīng)腸道菌群作用形成的SCFAs可以介導GLP-1和PYY等胃腸肽類激素，GLP-1和PYY可以減慢胃排空，提升飽腹感，從而減少食物攝入量來避免食源性肥胖。Zhou等[66]發(fā)現(xiàn)飼喂RS的小鼠血清中GLP-1和PYY水平均升高，并且顯著降低小鼠體脂積累，表明RS對防治機體肥胖起重要作用。此外，SCFA與FFAR2結合后，刺激肝臟和脂肪組織中的腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的活性，進而激活下游關鍵轉錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator activated receptors，PPAR）α等的表達，改善脂質代謝紊亂。雖然RS對降低血脂和改善脂肪堆積的機制已被許多實驗所證實，但仍存在相當大的模糊性，還需加大對糖脂代謝相關參數(shù)和潛在機制的研究，為深入評估臨床療效提供參考。

3 RS對機體糖脂代謝的分子機制研究

RS及其功能因子對改善機體糖脂代謝紊亂的研究已成為目前國際代謝性疾病研究領域的重點方向，其中RS對葡萄糖和脂質代謝過程中肝臟和胰腺組織的酶活性及其基因表達的調節(jié)作用尤其引人關注（圖3）。Wang Qi等[67]通過對胰腺組織的數(shù)字基因表達譜技術和基因本體分析，發(fā)現(xiàn)蓮子RS可引起T2DM小鼠511 個基因的表達存在差異，其中有277 個基因上調，234 個基因下調。Shang Wenting等[68]對大鼠分別灌喂新鮮菜籽油和添加RS的煎炸油，通過肝臟轉錄組學分析，發(fā)現(xiàn)RS可引起384 個基因的表達存在差異，表明在含氧化油飲食中添加RS可作為在分子水平上調節(jié)脂類物質合成的有效途徑；PI3K-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路、胰島素信號通路、FoxO信號通路、胰腺分泌通路、MAPK信號通路是參與RS調節(jié)糖脂代謝的主要通路。本文將闡述RS與宿主糖脂代謝互作的分子機制，從而為精準膳食干預、糖尿病等代謝疾病的診斷和治療提供參考。

圖3 RS對機體糖脂代謝的分子調控機制[2]Fig. 3 Molecular regulation mechanism of resistant starch on glucose and lipid metabolism[2]

3.1 RS對糖代謝的分子機制研究

3.1.1 磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B信號途徑

PI3K-Akt信號途徑是胰島素信號轉導的主要途徑，通過調節(jié)其下游FoxO、GSK-3等底物受體，調節(jié)糖異生和糖原合成相關酶的表達來降低葡萄糖含量，增強骨骼肌組織和脂肪組織對葡萄糖的攝取，維持體內葡萄糖穩(wěn)態(tài)，并且避免過剩的葡萄糖轉變?yōu)橹|沉積[69]。IRS1、IRS2是胰島素信號轉導通路中尤為重要的兩個胰島素受體底物，在肝臟中大量表達。研究發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，敲除肝臟中的IRS1和IRS2基因組的小鼠，顯著增加患高血糖、高胰島素血癥、高血脂和胰島素抵抗的患病機率[70]。Wang Qi等[67]通過對大鼠肝臟的基因表達組學和代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，蓮子RS可顯著上調由高脂飼料和鏈脲佐菌素誘導的T2DM大鼠胰腺組織中IRS1/2的表達水平，表明RS可調節(jié)胰島素水平和治療胰腺損傷，進而恢復血糖平衡。

叉頭狀轉錄因子（forkhead box transcription factor-1，F(xiàn)oxO1）是胰島素PI3K/Akt信號通路的下游關鍵信號分子。在禁食條件下，通過Akt磷酸化抑制糖異生相關基因的表達，如PEPCK和G6Pase，在肝臟胰島素抵抗中發(fā)揮重要的調節(jié)作用[71]。胰島素與肝臟糖異生作用密切相關，當體內胰島素水平低時，F(xiàn)oxO1處于激活狀態(tài)，糖脂代謝基因表達異常，從而加重機體糖脂代謝紊亂。Sato等[72]研究證明，敲除小鼠體內FoxO1基因可避免因飲食誘導引起的胰島素抵抗現(xiàn)象和抑制糖尿病相關癥狀。高直鏈玉米淀粉可顯著下調糖尿病大鼠肝臟中PEPCK和G6Pase 的表達，從而維持糖尿病大鼠葡萄糖穩(wěn)態(tài)，改善糖代謝紊亂[66]。

3.1.2 胰腺十二指腸同源異型盒因子-1

PDX-1是胰腺β細胞胰島素基因的轉錄調控因子，GLUT2和GK的表達，對促進胰島素分泌和維持葡萄糖水平穩(wěn)定發(fā)揮重要作用[73]。Hashemi等[74]研究發(fā)現(xiàn)，RS2可以提高胰島素抵抗大鼠的葡萄糖耐受性，部分激活GK和GLUT2在細胞膜上的表達，促進肝臟葡萄糖流入，增加肝糖原濃度。GK作為糖原合成中的第一限速酶，促進糖酵解，提高肝臟對葡萄糖攝取，增加肝糖原濃度；GLUT2是肝細胞和胰島β細胞中最主要的葡萄糖轉運體，主要負責上皮細胞膜側的葡萄糖轉運[75]，GLUT2表達異常會降低胰島β細胞對葡萄糖的敏感性，并降低肝臟對葡萄糖的攝取，引起肝臟胰島素抵抗[76]。Sun Hui等[77]通過對糖尿病大鼠飼喂RS2型RS28d，結果發(fā)現(xiàn)RS28d顯著增加PDX-1、GK和GLUT2的表達水平，下調PEPCK和G6Pase的表達，表明高RS日糧能通過抑制肝臟糖異生和促進糖原合成，維持體內血糖穩(wěn)態(tài)。此外，RS的攝入會導致下丘腦食欲調節(jié)中心的神經(jīng)元活動發(fā)生變化，使小鼠出現(xiàn)飽腹感，減少食物的攝入量，從而降低肥胖和相關疾病的發(fā)生率[78]。

由此可見，RS通過PI3K/Akt信號途徑調節(jié)IRS1、IRS2、FoxO1等關鍵受體和信號分子及其下游重要的糖代謝（攝取、合成、異生、轉運）相關酶的基因表達，調控糖尿病動物體內血糖應激和胰島素轉運，降低血糖水平和改善胰島素分泌，有效地緩解糖代謝紊亂（圖4）。

圖4 RS對動物糖代謝的分子調控機制[77]Fig. 4 Molecular regulation mechanism of resistant starch on glucose metabolism in animals[77]

3.2 RS對脂代謝的分子機制研究

3.2.1 固醇調節(jié)元件結合蛋白信號轉導途徑

SREBPs是一種反式作用因子，有3 種亞型：SREBP1-a、SREBP1-c和SREBP-2，能夠調節(jié)脂肪酸和膽固醇合成[79]。目前，研究最多的亞型是SREBP1-c，占動物體內SREBP-1的90%，是合成脂肪相關基因轉錄的決定因子[80]。SREBP-1對脂肪酸的調控主要是通過脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，F(xiàn)AS）、硬脂酰輔酶A去飽和酶（acyl coA desaturase 1，SCD1）和乙酰輔酶A羧化酶（acetyl coenzyme A carboxylase，ACC）等的表達，對脂肪在機體內的合成、沉積，脂質代謝發(fā)揮有效的調控作用。此外，SREBP-2調控膽固醇合成限速酶、3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A reductase，HMG-CoAR）的表達，維持膽固醇穩(wěn)態(tài)[81]。Zhou Zhongkai等[82]研究發(fā)現(xiàn)，高RS日糧能通過促進Insig1和Insig2的表達，抑制肝臟中SREBP-1c的表達水平，改善血脂異常和脂質沉積，表明胰島素參與脂肪合成。羅凱云[83]報道，在肥胖小鼠高脂飼料中添加RS，可激活AMPK信號通路，下調肝臟中SREBP-1c、FAS、ACC表達水平，證實了RS的抗肥胖作用。Choi等[84]用糙米干預高脂倉鼠8 周，可以顯著下調倉鼠肝臟中FAS、HMG-CoAR、SREBP-1的表達，由此表明高RS能夠有效降低血脂，預防脂肪肝的形成。

3.2.2 過氧化物酶體增殖物激活受體信號轉導途徑

PPARs是脂肪細胞基因表達和胰島素細胞間信號轉導的主要調控因子，PPARα是調節(jié)線粒體內和過氧化物酶體內的脂肪酸氧化的主要亞型[85]。PPARα通過調節(jié)肉堿棕櫚基轉移酶-1（carnitine palmitoyltransferase-1，CPT-1）和ACOX的表達參與脂肪酸β氧化，降低人類和嚙齒動物血清中TG濃度[84]。此外，PPARα能促進在膽固醇轉化成膽汁酸途徑中起重要作用的限速酶，膽固醇7α羥化酶（cholesterol 7α hydroxylase，CYP7A1）的表達，加速肝臟中膽固醇的分解代謝，增加糞便中膽固醇的排泄[86]。Si Xu等[87]對RS改善小鼠脂質代謝紊亂的分子機制發(fā)現(xiàn)，RS可誘導禁食誘導脂肪因子和AMPK表達，促進PPARs表達，從而加速脂肪酸β氧化，參與脂質調節(jié)。Matsumoto等[88]通過對肝臟的基因表達組學和代謝組學分析，發(fā)現(xiàn)糙米（RS2）可以激活AMPK信號通路，增加T2DM小鼠CYP7A1、PPARα的表達水平，有效降低血清中TG和膽固醇濃度。

圖5 RS對動物脂質代謝的分子調控機制[68]Fig. 5 Molecular regulation mechanism of resistant starch on lipid metabolism in animals[68]

表1 RS通過調節(jié)糖脂質代謝的表達對宿主健康的影響Table 1 Resistant starch affects host health by regulating the expression of glycolipid metabolites

如圖5所示，RS通過Insulin、AMPK信號通路調節(jié)PPARα和SREBPs等關鍵信號轉導途徑及其下游脂質代謝相關酶的基因表達，抑制肥胖小鼠肝臟脂肪酸及膽固醇合成、增加糞便中膽汁酸的排量等，降低血脂含量和脂質沉積。目前，利用表達譜基因芯片技術，對各種組織和細胞中的基因表達進行定量分析，已成為探索某種疾病分子機制的重要思路。RS可以調節(jié)糖脂代謝途徑中肝臟和胰腺組織相關基因的表達，有效預防和治療糖尿病、高血脂等相關代謝疾病（表1）。

4 結 語

綜上所述，RS作為低熱量、高纖維含量的功能性食品成分，對保障機體健康有著重要的影響。RS與腸道菌群的組成有著緊密的聯(lián)系，基于益生菌和SCFAs對增強腸道屏障功能、調節(jié)細胞免疫，進而緩解和改善某些結腸炎等疾病癥狀的大量研究，使得探索RS提高宿主腸道健康成為可能。同時，隨著RS對機體糖脂代謝研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)RS可以通過調節(jié)糖原合成、減少糖異生、調控脂質合成和分解代謝等途徑降低血糖和血脂，從而緩解糖脂代謝紊亂。目前，已知結腸發(fā)酵、SCFAs的產(chǎn)生和某些基因表達水平的調控被認為是RS發(fā)揮生理作用的有效方式，但RS對參與宿主代謝以及相互作用的機制尚未明確，還需要更多深入的研究。在不久的將來，RS將在益生菌培養(yǎng)、功能食品開發(fā)、代謝性疾病防治等方面產(chǎn)生積極的推動作用。