牛文浩，周夢(mèng)良，王 強(qiáng)，朱義豪，費(fèi)茂星，湯 婷，王漢東，潘 灝

0 引 言

節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤(gangliogliomas，GGs)是一種含有神經(jīng)膠質(zhì)成分和神經(jīng)元的混合性腫瘤[1]，約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的0.3%～3.8%，可發(fā)生于顱內(nèi)任何部位，但以顳葉最為多見，是顱內(nèi)腫瘤中最常見的導(dǎo)致癲癇的原因[2]，并且以難治性癲癇為主，發(fā)生率可達(dá)到50%[3]。 既往研究主要關(guān)注GGs的復(fù)發(fā)和生存分析，然而GGs大多表現(xiàn)為良性進(jìn)展，病死率低，預(yù)后相對(duì)良好[4-5]。但癲癇嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并且可導(dǎo)致認(rèn)知惡化，因此預(yù)防以及治療癲癇成為改善GGs患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵，而對(duì)GGs術(shù)前和術(shù)后癲癇發(fā)作危險(xiǎn)因素研究很少，且多數(shù)研究樣本量相對(duì)較小。因此確定GGs切除術(shù)前和術(shù)后癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素具有重要的臨床意義。本研究分析我科收治的病理結(jié)果證實(shí)為GGs的患者的臨床資料，探討術(shù)前術(shù)后癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析1991年1月至2018年12月于東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)外科接受手術(shù)治療并經(jīng)病理檢查診斷為GGs的58例患者。根據(jù)2016版世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，GGs被分為WHO Ⅰ級(jí)和WHO Ⅲ級(jí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理檢查結(jié)果確診為WHO I級(jí)的GGs和WHO III級(jí)的間變型節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤(anaplastic ganglioglioma,AGGs)。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷不明確的神經(jīng)元和混合神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞瘤。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集在本院病案庫(kù)中收集患者病史、診療記錄、影像及病理檢查結(jié)果等資料，記錄患者的性別、年齡、臨床表現(xiàn)、病程以及手術(shù)切除程度等臨床特點(diǎn)，記錄腫瘤分級(jí)、位置、大小、邊界、性質(zhì)，是否存在出血、壞死、鈣化，以及影像表現(xiàn)是否具有瘤周水腫、占位效應(yīng)和腫瘤強(qiáng)化等特征。

1.2.2 術(shù)前評(píng)估根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)2005年提出的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，結(jié)合患者病史、腦電圖、影像學(xué)等資料，由多學(xué)科醫(yī)師共同討論，明確癲癇的發(fā)作形式，并對(duì)腫瘤進(jìn)行合理的定位，設(shè)計(jì)手術(shù)入路。

1.2.3 術(shù)后治療術(shù)后結(jié)合術(shù)前癲癇發(fā)作情況預(yù)防性或繼續(xù)口服抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs,AEDs)，術(shù)后使用AEDs為丙戊酸鈉，靜脈注射，600～1200 mg/d。3 d后改口服，術(shù)后持續(xù)7 d，如果患者沒有癲癇發(fā)作及發(fā)作史，則停用。癲癇治療效果參照Engel癲癇外科治療效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(Engel I～Ⅳ級(jí))[7]來進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2.4 隨訪隨訪數(shù)據(jù)從患者出院后門診訪視的醫(yī)療記錄以及電話隨訪收集，明確患者癲癇控制效果，以及患者出院后的治療、復(fù)發(fā)和生存情況。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料本組58例中，男29例，女29例。發(fā)病年齡2～67歲，平均年齡(36.8±14.4)歲，<18歲6例(10.3%)。腫瘤位于幕上52例(89.7%)，幕下6例(10.3%)。顳葉和額葉者所占比例最多，分別為23例(39.7%)和16例(27.6%)。臨床癥狀包括頭痛/頭暈癥狀25例(43.1%)，神經(jīng)功能損傷癥狀21例(36.2%)，癲癇癥狀30例(51.7%)。癲癇患者中，全面發(fā)作19例，部分發(fā)作11例?？傮w平均病程(23.7±46.0)個(gè)月，癲癇平均病程(32.6±55.6)個(gè)月[全面發(fā)作(36.8±62.8)個(gè)月、部分發(fā)作(26.3±44.6)個(gè)月]。影像學(xué)資料顯示：實(shí)性腫瘤37例(68.5%)，囊實(shí)性12例(22.2%)，囊性腫瘤5例(9.3%)；腫瘤邊界不清30例(76.9%)，具有占位效應(yīng)26例(54.2%)，瘤周水腫12例(25.5%)，增強(qiáng)掃描顯示強(qiáng)化27例(65.9%)，腫瘤平均大小(3.9±1.8)cm。58例患者中，全部切除43例(74.1%)，部分切除14例(24.1%)，行穿刺活檢1例(1.7%)。術(shù)后病理按照WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，WHO Ⅰ級(jí)56例(96.7%)，Ⅲ級(jí)AGGs2例(3.3%)。病理結(jié)果中，瘤內(nèi)有出血7例(12.1%)，鈣化8例(13.8%)，壞死5例(8.6%)。

2.2 隨訪結(jié)果最終隨訪49例患者，隨訪時(shí)間22～275個(gè)月，平均(94.8±57.4)個(gè)月。49例中26例術(shù)前有癲癇發(fā)作，其中術(shù)后達(dá)到Engel Ⅰ級(jí)19例(73.1%)，Ⅱ級(jí)4例(15.4%)，Ⅲ級(jí)2例(7.7%)，Ⅳ級(jí)1例(3.8%)。術(shù)前有癲癇發(fā)作的患者術(shù)后均預(yù)防性使用AEDs，Engel Ⅰ級(jí)患者最終實(shí)現(xiàn)停藥，其余患者仍根據(jù)癲癇術(shù)后治療原則服用AEDs。其中有15例復(fù)發(fā)，4例再次手術(shù)后出現(xiàn)腫瘤惡性進(jìn)展，12例因GGs死亡。

2.3 影響術(shù)前和術(shù)后癲癇發(fā)作的相關(guān)因素分析

2.3.1 影響術(shù)前癲癇發(fā)作的相關(guān)因素分析58例患者資料單因素分析顯示，與術(shù)前癲癇發(fā)作相關(guān)的變量包括年齡(P=0.001)、存在頭痛/頭暈癥狀(P<0.0001)、存在神經(jīng)功能損傷癥狀(P<0.0001)、顳葉腫瘤(P=0.028)、腫瘤位置(幕上vs幕下，P=0.025)，見表1。在這些因素中，多元Logistic回歸確定存在頭痛/頭暈(OR：0.145，95%CI：0.029～0.719，P=0.018)、神經(jīng)功能損傷(OR：0.025，95%CI：0.003～0.207，P=0.001)、顳葉腫瘤(OR：9.981，95%CI：1.829～54.453，P=0.008)是術(shù)前癲癇發(fā)作的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

表1 節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤患者術(shù)前癲癇發(fā)作的單因素分析

2.3.2 影響術(shù)后癲癇發(fā)作的相關(guān)因素分析隨訪到的49例患者資料單因素分析顯示，與術(shù)后癲癇發(fā)作的相關(guān)的變量包括年齡(P=0.027)、存在術(shù)前癲癇(P=0.023)以及手術(shù)切除程度(P=0.015)，見表2。經(jīng)多元Logistic回歸分析，術(shù)前癲癇發(fā)作(OR：86.672，95%CI：3.356～2238.585，P=0.007)和手術(shù)切除程度(OR：0.034，95%CI：0.005～0.245，P=0.001)是術(shù)后癲癇發(fā)作的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

表2 節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤患者術(shù)后癲癇發(fā)作的單因素分析

3 討 論

神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤可發(fā)病于任何年齡，以兒童及青少年多見[8-14]，Blumcke等[15]對(duì)279例GGs患者的研究顯示平均發(fā)病年齡為(22.1±11.2)歲。但本組病例平均發(fā)病年齡偏大[(36.8±14.4)歲]，18歲以下僅有6例(10.3%)。分析其原因可能本研究為單中心研究，本單位以收治成年患者為主，兒童及青少年患者對(duì)就診單位具有選擇性，多去本地兒童醫(yī)院就診治療，所以本組病例更多的說明的是成年GGs患者的特征。另外，GGs患者男女比例相當(dāng)，無(wú)性別差異，好發(fā)于顳葉，此與先前文獻(xiàn)描述相符[8-15]。

GGs是腫瘤相關(guān)性癲癇的首要病因[16]，Luyken等[8]報(bào)道的癲癇發(fā)作的GGs患者占97%，Law等[17]報(bào)道GGs患者所致的癲癇在顳葉癲癇中占37%。本組病例中癲癇發(fā)生率為51.7%，其中顳葉癲癇占53.3%。Im等[18]報(bào)道的癲癇多為部分發(fā)作，但本組患者中部分發(fā)作僅占37%，癲癇多表現(xiàn)為全面發(fā)作(63%)，且癲癇癥狀表現(xiàn)多樣，癲癇大發(fā)作、失神發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作、復(fù)雜發(fā)作、精神性發(fā)作、部分感覺發(fā)作、部分運(yùn)動(dòng)發(fā)作均有所表現(xiàn)，其中癲癇大發(fā)作所占比例最多。此外我們還觀察到癲癇病程長(zhǎng)于總體病程，全面發(fā)作的病程長(zhǎng)于部分發(fā)作，提示對(duì)于癲癇發(fā)作的患者，應(yīng)早期進(jìn)行頭顱MRI檢查，排除顱內(nèi)腫瘤相關(guān)性癲癇。

臨床上關(guān)于GGs術(shù)前癲癇發(fā)作相關(guān)因素分析的文獻(xiàn)鮮有報(bào)道，Huang等[19]31例GGs和Zanello等[20]18例幕上AGGs的研究認(rèn)為導(dǎo)致術(shù)前癲癇發(fā)作的因素包括病變位于幕上以及侵犯顳葉，本研究對(duì)58例該病患者進(jìn)行單因素分析，也證明了腫瘤位于幕上以及侵犯顳葉與術(shù)前癲癇發(fā)作有關(guān)，該結(jié)果提示可能腫瘤位于顳葉以及靠近新皮層更易致癇，并且在多因素分析中腫瘤位于顳葉是術(shù)前癲癇發(fā)作的重要危險(xiǎn)因素。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)患者年齡以及是否存在頭痛/頭暈癥狀和神經(jīng)功能損傷癥狀也與術(shù)前癲癇發(fā)作有關(guān)，其中多因素邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)存在頭痛/頭暈和神經(jīng)功能損傷的患者術(shù)前癲癇發(fā)作的發(fā)生率顯著降低，此結(jié)果與Chen等[21]對(duì)1033例腦膜瘤的大樣本研究相同。神經(jīng)功能損傷表明GGs多遠(yuǎn)離新皮層，更接近顱底。Chen等[21]認(rèn)為頭痛作為一種占位效應(yīng)的癥狀，理應(yīng)與術(shù)前癲癇發(fā)作成正比，結(jié)果卻相反，其將此歸因于相對(duì)頭痛而言更多癲癇發(fā)作的報(bào)告偏倚，亦或因頭痛而進(jìn)行影像學(xué)檢查到的腫瘤會(huì)被較早發(fā)現(xiàn)，因此可能具有較小的占位效應(yīng)和較少的致癇性。在本研究中有頭痛頭暈癥狀的患者癲癇的發(fā)生率降低原因可能與前述相似。

通過查閱之前相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)與GGs癲癇預(yù)后相關(guān)的因素有多種，并未形成統(tǒng)一的定論。本研究中，多因素分析證明存在術(shù)前癲癇發(fā)作和手術(shù)切除程度是術(shù)后癲癇發(fā)作的重要預(yù)測(cè)因素。前者是可以理解的，關(guān)于手術(shù)切除程度被大多數(shù)研究認(rèn)為是影響GGs患者術(shù)后癲癇控制的重要因素[18,20,22-27]，爭(zhēng)取手術(shù)全切能夠較好地治愈癲癇。除了在膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤中，手術(shù)全切在海綿狀血管瘤[28]、局灶皮質(zhì)發(fā)育不良[29]和其他低級(jí)別膠質(zhì)瘤[30]等所致的癲癇中也可產(chǎn)生較好的預(yù)后。但也有少數(shù)研究認(rèn)為癲癇預(yù)后與手術(shù)切除程度無(wú)關(guān)[12,19,31]，Dudley等[12]在對(duì)348例兒童低級(jí)別GGs研究后提出單純病灶切除即可改善預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除程度與癲癇預(yù)后密切相關(guān)，因此，我們認(rèn)為對(duì)GGs患者應(yīng)該盡可能爭(zhēng)取手術(shù)全切，既可以更好地控制癲癇癥狀，還能夠減少?gòu)?fù)發(fā)和延長(zhǎng)生存時(shí)間[8-13]。

術(shù)前的癲癇病程也在多數(shù)研究中被認(rèn)為是影響GGs癲癇預(yù)后的重要因素，病程較短的患者一般預(yù)后較好[19,23,25,30-32]。之前有作者提出，癲癇的發(fā)作具有進(jìn)展性，潛伏期越長(zhǎng)，被治愈的可能性就越低[33-34]，在人和動(dòng)物的研究中都有發(fā)現(xiàn)，癲癇長(zhǎng)期發(fā)作能夠使突觸可塑性和大腦血流具有進(jìn)展性的改變，長(zhǎng)期的內(nèi)科保守治療可能會(huì)增加癲癇的耐藥性[35-36]。但也有部分研究認(rèn)為GGs患者癲癇病程的長(zhǎng)短和預(yù)后無(wú)關(guān)[18,24,26,37]，在本研究中也沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，對(duì)此還需要進(jìn)一步大樣本的隨訪研究。前期有研究認(rèn)為AEDs的應(yīng)用與患者癲癇預(yù)后不存在相關(guān)性[19,23]，并且有研究報(bào)道48%～56%的患者實(shí)現(xiàn)了不服藥情況下的長(zhǎng)期癲癇控制[23]，而本研究中則達(dá)到73.1%。

綜上所述，癲癇是GGs術(shù)前常見的臨床表現(xiàn)，本研究發(fā)現(xiàn)GGs術(shù)前癲癇發(fā)作與年齡、頭痛/頭暈、神經(jīng)功能損傷、腫瘤位于幕上以及顳葉這些因素相關(guān)，其中多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)頭痛/頭暈、神經(jīng)功能損傷以及腫瘤位于顳葉是術(shù)前癲癇發(fā)作的重要預(yù)測(cè)因素。術(shù)后癲癇發(fā)作與年齡、存在術(shù)前癲癇發(fā)作和腫瘤切除程度相關(guān)，并且多因素回歸分析提示存在術(shù)前癲癇發(fā)作是GGs癲癇預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素，手術(shù)全部切除能夠較好地控制癲癇發(fā)作癥狀。本研究在普適性方面的優(yōu)勢(shì)包括樣本量充足，隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)，并利用多因素分析來識(shí)別癲癇發(fā)作的重要預(yù)測(cè)因子，以及發(fā)現(xiàn)GGs切除術(shù)后長(zhǎng)期無(wú)癲癇發(fā)作的特征。本研究是一項(xiàng)單中心研究，結(jié)論不排除偏倚可能，仍需多中心大樣本的研究來進(jìn)行論證。