朱丹丹，張立新，陳新萍，汪 佳，張 萍，葛紅山

(泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300)

近年來，隨著不孕不育發(fā)病率的日益升高，輔助生殖技術(shù)也隨之不斷發(fā)展?？刂菩猿倥怕鸭奥雅莩槲禽o助生殖技術(shù)中的重要環(huán)節(jié)，但極易影響患者的黃體激素水平，進(jìn)而引發(fā)黃體功能不全、流產(chǎn)率增加等不良情況的發(fā)生[1]。黃體支持是改善患者黃體功能的常規(guī)治療手段，但由于藥物種類較多，臨床上尚無統(tǒng)一的用藥標(biāo)準(zhǔn)。目前輔助生殖的黃體支持方式大致分為三種形式：肌肉注射黃體酮、口服黃體酮及陰道用黃體酮。肌肉注射用黃體酮作為傳統(tǒng)的黃體支持藥物，其升高血清孕酮的效果好、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，但長(zhǎng)期肌肉注射使患者遭受的痛苦大，臀部容易出現(xiàn)硬結(jié)，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)潰爛，難以作為輔助生殖黃體支持治療的長(zhǎng)期用藥推廣，其目前已經(jīng)逐漸被口服及陰道用黃體酮制劑所替代。最常用的口服黃體酮為地屈孕酮片，經(jīng)肝臟代謝后藥物有效濃度降低，且地屈孕酮并不升高血清孕酮濃度，一般不單獨(dú)使用。而陰道用黃體酮作為近年來新興的黃體支持藥物以其使用方法便捷，升高血清孕酮的效果穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)越來越被臨床廣泛接受。本文對(duì)接受體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization - embryo transfer，IVF-ET)/卵細(xì)胞漿內(nèi)單精子注射受精(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)助孕的不孕患者共272例為研究對(duì)象，旨在進(jìn)一步分析兩種陰道用黃體支持藥物(黃體酮陰道緩釋凝膠與黃體酮軟膠囊)應(yīng)用于輔助生殖治療的臨床價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年1月至2018年12月期間在泰州市人民醫(yī)院接受IVF-ET/ICSI助孕的不孕患者共272例進(jìn)行對(duì)照研究?；颊吣挲g為28～39歲，平均為(33.6±2.9)歲；不孕年限為2～9年，平均(4.8±1.4)年。依據(jù)陰道用黃體支持藥物種類不同(黃體酮陰道緩釋凝膠與黃體酮軟膠囊)將其分為研究1組(黃體酮陰道緩釋凝膠，n=136)和研究2組(黃體酮軟膠囊，n=136)。本研究符合泰州市人民醫(yī)院人體試驗(yàn)委員會(huì)制定的倫理標(biāo)準(zhǔn)，得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均已簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1促排卵方案

兩組患者的控制性超促排卵方案均選擇常規(guī)短效長(zhǎng)方案，排卵后第7天開始皮下注射醋酸曲普瑞林(達(dá)必佳，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20090256)0.1mg，第14天后對(duì)患者進(jìn)行B超檢查及血清激素檢測(cè)。當(dāng)血清黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)均≤5IU/L、雌二醇(E2)≥80pmol/L，部分卵泡平均直徑達(dá)到5mm左右，同時(shí)根據(jù)患者體重和基礎(chǔ)性激素水平肌肉注射重組人促卵泡激素(r-hFSH)注射液112.5～225IU(果納芬，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：S20160040)，達(dá)必佳減量至0.05mg繼續(xù)用至注射人絨毛膜促性腺激素(hCG)前一日。當(dāng)B超顯示患者雙側(cè)卵巢有2～3個(gè)直徑≥18mm的卵泡時(shí)，肌內(nèi)注射hCG 5 000～10 000IU，36小時(shí)后經(jīng)陰道B超引導(dǎo)下穿刺取卵。通過IVF-ET或者ICSI精卵結(jié)合形成胚胎后培養(yǎng)3～5天，轉(zhuǎn)移至宮腔，2周后驗(yàn)孕。

1.2.2黃體支持方案

研究1組應(yīng)用黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾酮，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20140552)進(jìn)行黃體支持治療，取卵當(dāng)日通過陰道給藥，每日90mg，直至孕10～12周，同時(shí)給予患者口服藥物地屈孕酮(達(dá)芙通，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20170221)，每次10mg，每日2次。移植后繼續(xù)按原方案用雪諾同和達(dá)芙通2周后對(duì)患者進(jìn)行驗(yàn)血測(cè)孕。妊娠后繼續(xù)用藥，黃體酮陰道緩釋凝膠按照原劑量應(yīng)用至妊娠12周停藥；地屈孕酮按照原劑量應(yīng)用至妊娠8周，之后逐漸減少應(yīng)用劑量，至妊娠12周停藥。

研究2組應(yīng)用黃體酮軟膠囊(安琪坦，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20160265)進(jìn)行黃體支持治療，取卵當(dāng)日通過陰道給藥，每次200mg，每日2次；同時(shí)給予患者口服藥物地屈孕酮，用藥方式與研究1組一致。移植后繼續(xù)用藥2周，對(duì)患者進(jìn)行驗(yàn)血測(cè)孕。妊娠后繼續(xù)用藥，黃體酮軟膠囊及地屈孕酮均按照原劑量應(yīng)用至妊娠8周，之后逐漸減少應(yīng)用劑量，妊娠12周停藥。

1.3觀察指標(biāo)

觀察兩組患者新鮮移植周期的臨床妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率及異位妊娠率。標(biāo)準(zhǔn)如下：移植后2周，對(duì)患者進(jìn)行驗(yàn)血測(cè)定β-hCG，結(jié)果為陽性則為生化妊娠；移植后28天，對(duì)患者進(jìn)行B超檢查，顯示孕囊，可見原始心管搏動(dòng)則為臨床妊娠；妊娠<14周內(nèi)，若患者發(fā)生自然流產(chǎn)或者胚胎停止發(fā)育則為早期流產(chǎn)；妊娠14～28周發(fā)生自然流產(chǎn)或者胚胎停止發(fā)育則為晚期流產(chǎn)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組一般資料的比較

兩組患者的年齡、不孕年限、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及不孕原因分布等一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較Table 1 Comparison of basic information between the two

2.2兩組超促排卵周期資料的比較

兩組患者的基礎(chǔ)FSH水平、超促排卵(Gn)天數(shù)、Gn用量、hCG日E2水平及獲卵數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者超促排卵周期資料的比較Table 2 Comparison of super-ovulation induction period data between the two

2.3兩組中不同年齡段妊娠結(jié)局的比較

將兩組患者分別分為28～34歲年齡段和35～39歲年齡段。

研究1組中28～34歲年齡段有76例患者，臨床妊娠率為69.7%，活產(chǎn)率為96.23%；研究2組中28～34歲年齡段有73例患者，臨床妊娠率為50.7%，活產(chǎn)率78.4%。研究1組中35～39歲年齡段有60例患者，臨床妊娠率為65.0%，活產(chǎn)率為94.9%；研究2組中35～39歲年齡段有63例患者，臨床妊娠率為36.5%，活產(chǎn)率47.8%。研究1組中兩個(gè)年齡段的臨床妊娠率和活產(chǎn)率均高于研究2組，組間比較差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；研究1組與研究2組中28～34歲年齡段的早期流產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其晚期流產(chǎn)率比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究1組與研究2組中35～39歲年齡段的早期流產(chǎn)率比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其晚期流產(chǎn)率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。兩組患者均未出現(xiàn)異位妊娠。

表3 兩組患者妊娠結(jié)局的比較結(jié)果[%(n/N)]Table 3 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups[%(n/N)]

3討論

3.1傳統(tǒng)黃體支持給藥方式的不足

目前，關(guān)于不同黃體支持方案在臨床的研究增多，黃體酮(主要包括天然黃體酮、17-α己酸羥孕酮及雪諾酮等)已經(jīng)在輔助生殖技術(shù)中廣泛使用，不同黃體支持方案對(duì)妊娠結(jié)局均有一定的改善[2-4]。大多數(shù)研究認(rèn)為肌肉注射黃體酮與陰道用黃體酮、皮下注射與陰道用黃體酮、口服給藥與陰道用黃體酮均可以獲得類似的妊娠結(jié)局[5-8]。Wang等[8]比較了黃體酮陰道緩釋凝膠與肌肉注射黃體酮在凍融胚胎移植周期中的臨床結(jié)局，兩組患者的活產(chǎn)率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率及宮外孕率比較均無顯著性差異，其認(rèn)為黃體酮陰道緩釋凝膠與肌肉注射黃體酮可獲得相似的臨床結(jié)局。由于肌肉注射黃體支持給藥途徑不變，局部肌肉副反應(yīng)大，逐漸被臨床所淘汰。陰道用黃體支持藥物越來越多，且療效優(yōu)于單獨(dú)口服黃體酮，與肌肉注射黃體酮相當(dāng)。不同的陰道用黃體酮制劑對(duì)于輔助生殖黃體支持作用的療效值得關(guān)注，而相關(guān)的研究較少。

近年來，隨著輔助生殖領(lǐng)域研究的不斷深入，黃體支持治療也逐漸趨于成熟。地屈孕酮是臨床上常用的黃體支持藥物，具有安全性高的特點(diǎn)，但其血藥濃度無法通過血液檢測(cè)進(jìn)行反映，因此單獨(dú)應(yīng)用于黃體支持治療的效果不佳[9]。黃體酮大致分為肌肉注射、口服及陰道給藥三種類型，其中肌肉注射是臨床進(jìn)行黃體補(bǔ)充的傳統(tǒng)方式，雖然能有效提升患者血清中的孕激素水平，改善臨床妊娠結(jié)局，但由于通過IVF-ET/ICSI助孕的患者需要長(zhǎng)時(shí)間補(bǔ)充黃體，且深部肌肉注射操作相對(duì)復(fù)雜，因此大部分女性都無法堅(jiān)持每日進(jìn)行注射[10]。同時(shí)肌肉注射黃體酮還會(huì)給患者帶來持續(xù)的疼痛感，極易引發(fā)局部肌肉組織腫脹，導(dǎo)致硬結(jié)甚至局部皮膚潰爛，因而這種黃體支持方式已經(jīng)逐漸被臨床淘汰。

3.2兩種陰道用黃體支持藥物的比較

現(xiàn)階段，陰道給藥方式在黃體支持治療中的應(yīng)用越來越廣泛，臨床上陰道用黃體酮藥物主要包括黃體酮陰道緩釋凝膠和黃體酮軟膠囊兩種(雪諾酮和安琪坦)，其中黃體酮軟膠囊可以通過口服方式用藥，但受肝臟首過效應(yīng)的影響，口服黃體酮軟膠囊的生物利用度較低，因此臨床上常采用陰道給藥方式[9]。由于給藥次數(shù)較多，導(dǎo)致患者陰道分泌物增多，因此黃體酮軟膠囊的便捷度相對(duì)不理想，且過多的陰道分泌物影響藥物的吸收，大大降低了藥物療效。黃體酮陰道緩釋凝膠是專門針對(duì)陰道給藥方式研制的改進(jìn)藥物，每日給藥1次即可，有效地減少了給藥頻率；同時(shí)作為一種凝膠藥劑，其中包含具有生物黏附性的多聚碳基質(zhì)，能有效吸附于陰道黏膜，持續(xù)地發(fā)揮藥效[10]。另外，與黃體酮軟膠囊相比，黃體酮陰道緩釋凝膠能有效減少陰道分泌物，降低陰道清理頻率，從而降低陰道感染的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于職場(chǎng)女性有很好的臨床使用體驗(yàn)。

3.3黃體酮陰道緩釋凝膠的臨床療效優(yōu)于黃體酮軟膠囊

本研究從重要的臨床療效觀察顯示，研究1組136例患者中，不管是28～34歲年齡段還是35～39歲年齡段的臨床妊娠率和活產(chǎn)率均高于研究2組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)。同時(shí)研究1組的35～39歲年齡段的早期流產(chǎn)率也顯著低于研究2組(P<0.05)。由此可見，黃體酮陰道緩釋凝膠在提高臨床妊娠率、活產(chǎn)率、降低高齡患者的早期流產(chǎn)率方面比黃體酮軟膠囊更具優(yōu)勢(shì)。但由于黃體酮陰道緩釋凝膠的周期費(fèi)用相對(duì)較高，因此在黃體支持治療中應(yīng)依據(jù)患者的自身情況及經(jīng)濟(jì)水平進(jìn)行個(gè)體化用藥。

綜上所述，與黃體酮軟膠囊相比，黃體酮陰道緩釋凝膠應(yīng)用于黃體支持治療的療效更佳，能有效提高臨床妊娠率，降低高齡患者早期流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。