從 靜，浦丹華，譚容容，葛曉云，朱維培，沈彩娥，葛建芬，駱秀翠，劉 娟，吳 潔

(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省婦幼保健院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210000；2.南通市婦幼保健院，江蘇 南通 226000；3.蘇州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 蘇州 215000；4.蘇州市母子醫(yī)療保健中心，江蘇 蘇州 215000；5.鹽城市婦幼保健院，江蘇 鹽城 224000；6.連云港市婦幼保健院，江蘇 連云港 222000；7.揚州市婦幼保健院，江蘇 揚州 225000)

出生缺陷嚴(yán)重影響母嬰的身心健康，給家庭和社會造成沉重的負(fù)擔(dān)。母親葉酸(folic acid，F(xiàn)A)補充不足已經(jīng)被大量的研究證明與先天性出生缺陷有關(guān)，包括神經(jīng)管畸形(NTDs)、多指和巨幼細(xì)胞性貧血等[1-2]。隨著世界衛(wèi)生組織(WHO)及各國政府的推薦與普及，目前FA的增補已為大眾所熟知，但市場上FA的種類繁多，劑量為200～1 000μg不等，增補時間也從1個月到2年不等。有研究報道，孕婦補充FA或較高的FA水平可預(yù)防更多的出生缺陷及改善新生兒結(jié)局，如先天性心臟缺陷、低出生體重和早產(chǎn)[3]。然而，目前對于FA增補量和增補時間尚有較多爭議。本研究擬通過比較不同F(xiàn)A增補劑對江蘇地區(qū)女性出生缺陷發(fā)生率的影響，評價其預(yù)防出生缺陷的效果，并探討不同的增補時間對其預(yù)防出生缺陷效果的影響。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選取2017年1月至2018年12月期間在江蘇省分娩的胎齡≥28周的孕婦作為研究對象?？紤]到全省城鄉(xiāng)人口分布和生育水平的不平衡，采用分層抽樣方法，隨機(jī)選取6家醫(yī)院，其中蘇南、蘇中及蘇北地區(qū)各兩家醫(yī)院，分別為蘇州大學(xué)第二附屬醫(yī)院和蘇州婦幼保健中心、南通市婦幼保健院和揚州市婦幼保健院、鹽城市婦幼保健院和連云港市婦幼保健院。納入標(biāo)準(zhǔn)：2017年1月至2018年12月期間分娩時胎齡≥28周的孕婦，經(jīng)書面知情同意參加該項目后，由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)生/助產(chǎn)士填寫結(jié)構(gòu)式調(diào)查表，并記錄分娩至產(chǎn)后7天圍產(chǎn)兒的相關(guān)情況，包括出生缺陷、活產(chǎn)、死產(chǎn)和死亡。排除標(biāo)準(zhǔn)：分娩時孕齡<28周，父母為患有先天缺陷疾病、近親結(jié)婚、患有嚴(yán)重精神疾病，無法完成調(diào)查的孕產(chǎn)婦，拒絕參與調(diào)查的孕產(chǎn)婦。

1.2研究設(shè)計和樣本數(shù)據(jù)

該調(diào)查問卷包括孕產(chǎn)婦的一般情況、FA增補劑量、開始和終止補充FA的時間、生育史、生活方式及環(huán)境因素，以及新生兒出生缺陷情況等38個問題。本次共有11 383例孕產(chǎn)婦參與了調(diào)查，其中排除了721名妊娠結(jié)局不明或者數(shù)據(jù)缺失的孕產(chǎn)婦，最終獲得10 662例孕婦的數(shù)據(jù)納入了分析，占93.67%(10 662/11 383)。在調(diào)查開始前，所有參與者均獲得書面知情同意，資料搜集工作通過面對面的實地調(diào)查訪問參與者，并由接受統(tǒng)一專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)生或助產(chǎn)士填寫問卷。這項研究已通過本院及各家參與醫(yī)院的倫理委員會批準(zhǔn)。將服用FA增補劑者做為FA組，未增補FA者做為無FA組。根據(jù)補充FA的劑量與成份又分為三組：單純0.4mg FA(0.4FA)組、含0.4mg FA的復(fù)合維生素(MV+0.4FA)組、含0.8mg FA的復(fù)合維生素(MV+0.8FA)組；同時根據(jù)補充FA增補劑的時間不同分為兩組：早孕期(孕3個月內(nèi))補充組與全孕期補充組。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1一般情況的比較

本研究共納入10 662例孕婦，其中服用FA增補劑者9 634例，未增補FA者1 028例。在傾向性評分前，兩組孕婦的年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、教育程度及生育史比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；采用1∶1傾向性評分匹配進(jìn)行校正后，成功匹配1 025例，兩組間的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 FA組與無FA組孕產(chǎn)婦的一般情況比較結(jié)果Table 1 Comparison of general characteristics of the pregnant women between FA group and non-FA group

2.2 FA增補與出生缺陷的關(guān)系

本研究中總出生缺陷發(fā)生率為1.37%(146/10 662)。與FA組相比，無FA組總出生缺陷發(fā)生率顯著增高(OR=2.23，95%CI：1.05～4.73，P=0.03)；針對不同類型出生缺陷發(fā)生率，在本研究中排名前八的分別為多指畸形、耳畸形、先天性心臟病、尿道下裂、腦積水、唇裂、腭裂和馬蹄內(nèi)翻，F(xiàn)A組與無FA組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 FA組與無FA組出生缺陷情況的比較結(jié)果Table 2 Comparison of incidences of total and specific birth defects between FA group and non-FA group

2.3 FA增補劑量與出生缺陷的關(guān)系

0.4FA組總出生缺陷發(fā)生率約為126/萬，MV+0.4FA組總出生缺陷發(fā)生率約為102/萬，MV+0.8FA總出生缺陷發(fā)生率約為145/萬，三組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；針對不同類型的出生缺陷，如多指畸形、耳畸形、先天性心臟病、并指畸形、尿道下裂、腦積水、唇裂、腭裂、馬蹄內(nèi)翻及腳并趾等組間比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表3。

表3 不同F(xiàn)A增補劑量與出生缺陷分布的比較結(jié)果[n(%)]Table 3 The correlations of different FA supplementation dosages with incidences of total and specific birth defects[n(%)]

2.4 FA增補時間與出生缺陷的關(guān)系

早孕期(孕3個月內(nèi))補充組與全孕期補充組總出生缺陷發(fā)生率及具體類型出生缺陷發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。

表4 不同F(xiàn)A增補時間與出生缺陷分布的比較結(jié)果[n(%)]Table 4 The correlation of different FA supplementation duration with incidences of total and specific birth defects[n(%)]

3討論

現(xiàn)有的薈萃分析、隨機(jī)對照試驗、觀察性研究和動物實驗證據(jù)顯示，補充FA可有效預(yù)防多種出生缺陷，包括NTDs、面部唇腭裂、心臟畸形及肢體缺陷等[4-5]。一般單純膳食補充FA無法獲得足夠預(yù)防NTDs的劑量，為了預(yù)防出生缺陷，美國預(yù)防服務(wù)特別工作組和WHO建議所有計劃妊娠或有可能妊娠的女性每天應(yīng)補充400～800μg的FA，以減少NTDs(如脊柱裂和無腦畸形等)的風(fēng)險[2，6]。

3.1增補FA劑型對出生缺陷的影響

目前，市場上已有多種FA增補劑，涉及不同的成份和劑量，包括強(qiáng)化FA的食物、含有FA的復(fù)合維生素和單純FA增補劑等。針對目前常用的FA增補劑，本研究在江蘇省內(nèi)進(jìn)行了一項區(qū)域性的橫斷面研究，結(jié)果顯示總出生缺陷發(fā)生率為1.37%，低于全國水平5.6%[《中國出生缺陷防治報告(2012)》]。本研究中出生缺陷排名前三位的分別是多指畸形、耳畸形及先天性心臟病，由于分娩時胎齡≥28周，一些重大的畸形不能存活至該孕周，也可能與江蘇地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平較高、人群營養(yǎng)水平較好，且政府有效貫徹實施“FA增補項目”、大眾FA增補知曉率及實際補充率(9 634/10 662)較高等因素有關(guān)。

3.2增補FA劑量對出生缺陷的影響

FA增補不足的危害已得到許多研究的證實，但對于FA增補的最優(yōu)劑量目前尚不統(tǒng)一，也存在一些爭議。有研究顯示，F(xiàn)A的增補與眼、耳、面、頸部缺陷，泌尿系統(tǒng)缺陷及染色體異常的風(fēng)險均有關(guān)，但結(jié)果尚不一致。Partearroyo等[7]的研究顯示，胎兒期母體過量補充FA的雄性大鼠出現(xiàn)了小腦神經(jīng)發(fā)育的改變。然而，一項基于全國人群的病例對照研究顯示，高劑量的FA可能對孤立性尿道下裂有預(yù)防作用[8]?；加邢忍煨孕呐K缺陷的嬰兒和兒童經(jīng)常表現(xiàn)出FA代謝紊亂，如血清中FA水平低下、半胱氨酸水平增高及維生素B12水平低下等[9]。有研究顯示，高劑量FA的補充在整個孕期可通過調(diào)節(jié)同型半胱氨酸濃度減少先兆子癇，通過檢測孕婦血中同型半胱氨酸水平可作為個體化補充FA的指標(biāo)[10]。但一項隨機(jī)、雙盲對照、多中心試驗研究顯示，妊娠前3個月每天補充4.0mg FA并不能防止高風(fēng)險孕婦患上先兆子癇[11]。目前沒有明確“高劑量”的定義。一項系統(tǒng)性Meta分析顯示，在高收入國家，復(fù)合維生素可降低小于胎齡兒、神經(jīng)管缺陷、心血管缺陷、尿道缺陷、肢體缺陷等風(fēng)險[12]。本研究結(jié)果顯示，單純0.4mg FA(0.4FA)組、含0.4mg FA的復(fù)合維生素(MV+0.4FA)組、含0.8mg FA的復(fù)合維生素(MV+0.8FA)組的總出生缺陷發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。因此，尚有待開展高質(zhì)量大樣本隨機(jī)對照試驗進(jìn)行研究。

3.3增補FA時間對出生缺陷的影響

目前我國推薦的FA增補時間是自妊娠前3個月至妊娠3個月。然而，實際生活中可能服FA半年以上才妊娠，有時是計劃外妊娠，所以補充FA并不都是在推薦的時間范圍內(nèi)。一項基于荷蘭北部人群的病例對照研究顯示，孕期補充FA增加唇裂，尤其是唇裂/牙槽裂的風(fēng)險升高[13]。另一項研究顯示，補充FA>6個月的孕婦比補充FA≤6個月的孕婦產(chǎn)后抑郁癥的患病率低[14]。本研究比較妊娠早期與全孕期增補FA，未發(fā)現(xiàn)兩組總出生缺陷發(fā)生率不同。

3.4小結(jié)

盡管本研究納入了10 662例孕產(chǎn)婦的數(shù)據(jù)，但由于出生缺陷率本身較低，本研究結(jié)果僅得到補充FA對預(yù)防出生缺陷的有效性，進(jìn)一步分析FA劑量及補充時間對出生缺陷預(yù)防的有效率，均未得到陽性結(jié)果。分析其原因可能與本研究樣本量相對較少，而江蘇省總出生缺陷發(fā)生率低有關(guān)。此外，本研究納入的孕產(chǎn)婦均為孕齡28周以上者，這可能導(dǎo)致遺漏孕28周前因胎兒異常而終止妊娠的相關(guān)數(shù)據(jù)。

綜上所述，F(xiàn)A增補可有效降低出生缺陷發(fā)生率，但FA劑量(400～800μg)、成份(單純FA或復(fù)合維生素)及補充時間(妊娠早期或全孕期)的不同對出生缺陷預(yù)防作用無明顯差異。由于本研究的局限性，有待于將來開展大樣本、隨機(jī)、對照的高質(zhì)量研究，有助于進(jìn)一步明確最佳的FA增補方案，為制訂地區(qū)甚至全國的相關(guān)專家共識與指南提供依據(jù)。