張世奇，唐蘭蘭，孫勁毅，楊娟，惠永海*

1(嶺南師范學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，廣東 湛江,524048) 2(西南大學(xué) 食品科學(xué)學(xué)院，重慶,400700)

糖尿病是由胰腺分泌功能缺陷或胰島素作用缺陷引起的，以血糖升高、糖代謝紊亂為特征的內(nèi)分泌代謝性疾病，也是當(dāng)前危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病[1]。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥已成為嚴(yán)重影響人類(lèi)健康和生活質(zhì)量的慢性非傳染性疾病，2017年全球約有4.51億糖尿病患者，其中我國(guó)糖尿病患者人數(shù)約占27%，預(yù)計(jì)到2045年將高達(dá)35%左右，位居全球首位[2]。近年來(lái)，除口服降糖藥(磺酰脲類(lèi)、雙胍類(lèi)和胰島素促泌劑等)、胰島素(普通胰島素、基因工程胰島素和中性可溶性人胰島素等)以及中藥類(lèi)(玉泉丸、消渴丸和參芪降糖片等)等常用糖尿病治療藥物外，一些從天然食物中獲取的活性物也被報(bào)道具有顯著的降糖作用，且其降糖作用機(jī)制引起了研究者的廣泛關(guān)注[3-4]。

辣椒(CapsicumannuumL.)，茄科、辣椒屬，是在全世界范圍內(nèi)被廣泛消費(fèi)的蔬菜和香料之一，其主要的辛辣成分是生物堿類(lèi)物質(zhì)，包括辣椒素 (46%～77%)、二氫辣椒素 (21%～40%)，以及少量的降二氫辣椒素、高辣椒素、高二氫辣椒素等[5]。辣椒素(反式8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)又名辣素、辣椒堿，其分子式結(jié)構(gòu)如圖1所示，是一種斥水親脂、無(wú)色無(wú)嗅的結(jié)晶或蠟狀化合物，為辣椒屬植物紅辣椒的主要活性成分?，F(xiàn)代研究表明，辣椒素及其衍生物具有廣泛的生理活性，在治療心血管疾病、鎮(zhèn)痛止癢、降脂降糖和預(yù)防癌癥等方面均有特殊的效果[6-7]。在美國(guó)和加拿大，辣椒素已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)為非處方藥(over-the-counter drug, OTC)。近年來(lái)，隨著相關(guān)研究的深入，辣椒素的降糖機(jī)制在改善糖代謝、促進(jìn)胰島素分泌、介導(dǎo)瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(Transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)、調(diào)控內(nèi)分泌及腸道菌群等方面均有體現(xiàn)，但目前未見(jiàn)系統(tǒng)報(bào)道。為綜合評(píng)估辣椒素的降糖潛力，本文將其降糖效果及相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為糖尿病研究提供參考。

圖1 辣椒素分子式結(jié)構(gòu)圖

1 辣椒素抗糖尿病效果的研究

1.1 辣椒素的降糖實(shí)驗(yàn)研究

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，辣椒素具有顯著的抗糖尿病效果，其主要體現(xiàn)在辣椒素改善胰島細(xì)胞、促進(jìn)胰島素分泌以及降低血糖水平等方面。TOLAN 等[8]以狗為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，研究辣椒素?duì)血糖、血漿胰島素和胰島素受體的影響，結(jié)果表明辣椒素能夠促進(jìn)胰島素分泌，通過(guò)增加狗的血漿胰島素含量來(lái)降低其血糖水平。OKUMURA等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在膳食中添加一定量的辣椒素(0.004 2%)和咖啡因(0.031%)作用于KKAy型肥胖/糖尿病小鼠，飼喂28 d后發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠的血糖水平相比對(duì)照組(糖尿病模型組)下降明顯，且與咖啡因具有協(xié)同降糖作用。AKIBA等[10]研究表明辣椒素能夠刺激大鼠胰島β細(xì)胞，使其增加胰島素的分泌而達(dá)到降糖的作用，辣椒素對(duì)食物攝入、能量消耗以及對(duì)胰腺內(nèi)分泌均具有影響作用。KWON等[11]以切除90%胰腺的2型糖尿病大鼠為模型，研究辣椒素給藥8周對(duì)糖尿病大鼠胰腺β細(xì)胞和胰島素分泌的作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，辣椒素對(duì)糖代謝紊亂和胰島素抵抗具有改善作用。在ZHANG等[12]的研究中也驗(yàn)證了這一結(jié)果，并且發(fā)現(xiàn)無(wú)論是從辣椒中提取的天然辣椒素類(lèi)物質(zhì)[含辣椒素(66.5%)和二氫辣椒素(28.7%)]還是純度≥95%的辣椒素單體物質(zhì)，均能顯著降低鏈脲佐菌素(streptozocin,STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的血糖水平，且具有促進(jìn)其胰島素分泌、改善糖代謝紊亂以及抑制腸道對(duì)葡萄糖的吸收等作用。同時(shí)，相關(guān)研究表明辣椒素還能夠通過(guò)增強(qiáng)脂聯(lián)素及其受體的表達(dá)來(lái)改善肥胖以及糖尿病KKAy小鼠的代謝失調(diào)[13]。此外，LAGISETTY等[14]在實(shí)驗(yàn)中采用大鼠(正常和糖尿病)和家兔(糖尿病)為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮u(píng)估辣椒素對(duì)格列齊特活性的影響，結(jié)果表明辣椒素在糖尿病大鼠和家兔中均表現(xiàn)出顯著的降血糖活性，具有改善胰島素水平和β細(xì)胞功能的作用，同時(shí)又具有增強(qiáng)格列齊特藥物降糖活性和改變格列齊特的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的作用，與單獨(dú)使用格列齊特相比，二者聯(lián)合使用降糖效果更為顯著。

由于辣椒素特有的辛辣官能團(tuán)，其辛辣特性會(huì)使其應(yīng)用范圍和使用劑量大大受限。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)一種從日本甜椒 (CH-19) 中提取分離的且不含辛辣成分的辣椒素類(lèi)似物(辣椒素酯)，其生物活性以及分子結(jié)構(gòu)(圖2)與辣椒素類(lèi)似，且動(dòng)物試驗(yàn)表明它不但可以激活TRPV1，而且在降脂減肥、促進(jìn)能量代謝以及胰島素敏感性方面均有顯著的效果[11]，其細(xì)胞毒性比辣椒素低，且不含辛辣基團(tuán)。相關(guān)研究也綜合評(píng)估了辣椒素酯是否具有替代辣椒素的潛力。辣椒素酯和辣椒素作用于非肥胖的2型糖尿病大鼠的對(duì)比實(shí)驗(yàn)表明，同辣椒素相比，辣椒素酯通過(guò)提高胰島素敏感性，能更好地改善葡萄糖代謝[11]，但在STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中對(duì)比二者降糖效果，辣椒素酯在增加胰島素分泌量及降糖效果方面明顯劣于辣椒素，其降糖效果不顯著[15]。

圖2 辣椒素酯分子式結(jié)構(gòu)圖

上述研究結(jié)果表明，雖然辣椒素酯作為辣椒素的類(lèi)似物也能改善糖尿病的一些癥狀，但其對(duì)TRPV1的上調(diào)效率以及不具備辛辣特性，或許是其降糖效果劣于辣椒素的主要原因。綜上，辣椒素具有增加胰島素分泌、改善糖代謝及胰島素抵抗等作用，降糖效果顯著，且能夠增益格列齊特藥物降糖活性，表明辣椒素具有成為降糖藥物助劑的潛力。

1.2 辣椒素的降糖臨床研究

隨著對(duì)辣椒素研究的深入，與其相關(guān)的臨床試驗(yàn)也陸續(xù)開(kāi)展。較多學(xué)者關(guān)注于辣椒素對(duì)健康人群的胰島素水平、胰高血糖素水平的潛在影響。如AHUJA等[16]研究了含有辣椒素的膳食對(duì)健康受試者(36名)血清胰島素、C肽的影響，結(jié)果表明經(jīng)常食用辣椒可以減輕餐后高胰島素血癥。CHAIYASIT等[6]也對(duì)12名健康的男性志愿者進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，其口服葡萄糖耐量測(cè)試(oral glucose tolerance test, OGTT)結(jié)果顯示，志愿者的血糖水平在30和45 min時(shí)顯著低于安慰劑組(空白對(duì)照組)，在60、75、105和120 min時(shí)，胰島素水平顯著升高，并表明5 g辣椒中所含辣椒素的量與等同胰島素的降糖效果相當(dāng)，更加明確了辣椒素具有促進(jìn)胰島素分泌以及顯著地降血糖作用，并且攝入富含辣椒素的辣椒對(duì)妊娠期糖尿病患者的餐后高血糖、高胰島素血癥和空腹脂質(zhì)紊亂均有改善，能夠降低大孕期新生兒的發(fā)病率[17]。此外，2項(xiàng)中長(zhǎng)期的研究也調(diào)查了定期攝入辣椒素對(duì)成年健康人群新陳代謝的影響：LEJEUNE等[18]報(bào)道了辣椒素(135 mg/d, 9周)具有促進(jìn)脂肪氧化的作用，但攝入辣椒素與服用安慰劑的受試者之間的血清葡萄糖，胰島素或能量消耗沒(méi)有顯著差異；BELZA等[19]報(bào)道了定期攝入辣椒素(0.6 μg/d, 1周)后人體能量消耗具有增加的趨勢(shì)。YOSHIOKA等[20]的研究也部分驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)，其研究表明在健康受試人群攝入含辣椒素的餐食會(huì)降低總能量和大量營(yíng)養(yǎng)素的攝入量，并且辣椒還會(huì)增加餐后能量消耗，促進(jìn)女性的脂肪氧化和男性的碳水化合物氧化等。眾所周知，肥胖會(huì)增加高血糖和高胰島素血癥的風(fēng)險(xiǎn)，減少能量輸入和增加能量輸出是減輕體重的2種方法，辣椒或其活性成分辣椒素已顯示出增加能量消耗或脂肪氧化并降低血清脂質(zhì)的作用，辣椒素對(duì)降血糖和降血脂均具有調(diào)控作用且二者關(guān)系密切，但對(duì)二者的具體調(diào)控機(jī)制以及二者是否具有互作關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道。

此外，也有一些研究報(bào)道得出與其相悖的結(jié)果。如健康人群口服辣椒素(400 μg)后，其血漿葡萄糖(30～150 min)和胰高血糖素水平(90～180 min)會(huì)顯著增加，血漿中胰島素和C肽水平雖有一定程度增加，但與未攝入辣椒素人群相比無(wú)顯著變化(90～165 min)，并觀察到辣椒素僅在葡萄糖吸收發(fā)生后才增加胰高血糖素水平，且血漿胰高血糖素水平比血漿胰島素水平更高，二者釋放時(shí)間無(wú)顯著性差異。上述結(jié)果表明，低劑量的辣椒素能通過(guò)傳導(dǎo)神經(jīng)刺激健康受試者從胃腸道吸收葡萄糖并促進(jìn)葡萄糖的吸收，得出辣椒素會(huì)導(dǎo)致健康受試人群口服葡萄糖餐后血糖和胰高血糖素濃度水平升高的結(jié)論[21]，這與辣椒素具有降血糖作用的觀點(diǎn)相悖。上述臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，辣椒素不增加健康受試者的胰島素水平，但對(duì)患糖尿病以及相關(guān)并發(fā)癥患者具有積極的改善、治療作用，結(jié)合LAGISETTY等[14]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，表明辣椒素針對(duì)健康者和糖尿病患者可能會(huì)產(chǎn)生截然不同的影響，并且針對(duì)健康以及糖尿病人群可能存在選擇性作用機(jī)制。該實(shí)驗(yàn)解釋了上述研究中結(jié)論相悖的原因，但這一潛在的選擇性機(jī)制是否確切存在，仍需更進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

2 辣椒素的降糖機(jī)制

2.1 改善糖代謝

人體正常的血糖濃度需要神經(jīng)系統(tǒng)、各種激素以及機(jī)體內(nèi)各臟器(肝臟、胰腺和腸道等)的共同參與調(diào)控，一旦體內(nèi)出現(xiàn)高血糖癥狀，就預(yù)示著糖代謝紊亂的發(fā)生，而糖代謝紊亂正是糖尿病發(fā)病的主要表現(xiàn)之一?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，磷脂酰三磷酸肌醇(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/蘇氨酸蛋白激酶(threonine protein kinase, AKT)、核因子-κB抑制蛋白激酶 (inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase, IKK)/核因子-κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)、腺苷酸活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, AMPK)3條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控了整個(gè)葡萄糖代謝的全過(guò)程[23]，相關(guān)研究表明,辣椒素對(duì)STZ誘導(dǎo)大鼠中肝臟、胰腺以及回腸中糖代謝的紊亂具有改善作用，并且對(duì)可能存在肝臟和胰腺中的糖代謝信號(hào)通路具有調(diào)控作用[11,15]，因此探究與糖尿病糖代謝相關(guān)的信號(hào)通路，以及辣椒素對(duì)該通路及其信號(hào)因子的調(diào)控作用，對(duì)治療糖尿病有著極其深遠(yuǎn)的意義。

KAMAGATE等[24]在肥胖誘導(dǎo)的2型糖尿病中發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路處于抑制狀態(tài)，其原因是由于炎癥因子(抵抗素和瘦素等)惡意掠奪性與胰島素受體1(insulin receptor substrate 1, IRS1)或胰島素受體2(insulin receptor substrate 2,IRS2)結(jié)合，并且IRS1的絲氨酸 (Ser)和酪氨酸(Thr)位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，致使胰島素對(duì)Tyr磷酸化的能力受到抑制。如辣椒素能夠激活PI3K/Akt 信號(hào)相關(guān)通路，能夠?qū)Ω纳?型糖尿病產(chǎn)生積極作用。KWON等[11]的研究結(jié)果恰好驗(yàn)證了上述這一推論，其研究表明辣椒素能夠顯著上調(diào)磷酸化蛋白激酶(phosphorylated protein kinase, pAkt)、IRS1和IRS2的蛋白水平，不僅可以通過(guò)激活pAMPK信號(hào)通路使pAkt→磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK)和磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(phosphorylated adenylate activated protein kinase, pAMPK)信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)，并且可以通過(guò)增強(qiáng)胰島素/IGF-1信號(hào)傳導(dǎo)而提高胰島β細(xì)胞的質(zhì)量(促進(jìn)β細(xì)胞的增殖和減少β細(xì)胞的凋亡)，從而降低肝臟葡萄糖的輸出和增加糖原的儲(chǔ)存。近期，幾項(xiàng)最新研究也系統(tǒng)地探究了辣椒素在肝臟、胰腺以及腸道內(nèi)所參與的糖代謝調(diào)控機(jī)制。研究表明辣椒素可顯著上調(diào)肝X受體(liver X receptor, LXR)和胰腺-十二指腸同源異型盒-1(pancreatic duodenal homeobox-1, PDX-1)基因水平和蛋白表達(dá)，從而使LXR對(duì)其下游基因葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase, G6Pase)進(jìn)行調(diào)控，PDX-1對(duì)下游基因葡萄糖激酶(glucoskinase, GK)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(glucose transporter type 2, GLUT2)、IRS1或IRS2調(diào)控，從而達(dá)到抑制糖異生，刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素的作用[11,15]；并且辣椒素還可以通過(guò)下調(diào)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體1(sodium-glucose cotransporter 1, SGTL1)，GLUT2和GLUT5的表達(dá)來(lái)抑制腸道對(duì)葡萄糖的吸收，最終達(dá)到改善糖尿病大鼠體內(nèi)糖代謝紊亂、降低血糖水平的目的，并推斷肝臟或胰腺中存在TRPV1-(PDX-1)-(GLUT2/GK)或TRPV1-(PDX-1)-(IRS1/2)信號(hào)通路[12,14]。

2.2 改善胰島功能

胰島功能與糖尿病息息相關(guān)，胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞分別分泌胰島血糖素和胰島素來(lái)共同維持人體血糖的動(dòng)態(tài)平衡，一旦胰島功能發(fā)生障礙，α細(xì)胞和β細(xì)胞分泌失衡就會(huì)導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生，目前糖尿病主要分為1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊類(lèi)型糖尿病及妊娠糖尿病，其中1型糖尿病(青少年糖尿病或胰島素依賴(lài)型糖尿病)和2型糖尿病(成人發(fā)病型糖尿病)與胰島功能尤為相關(guān)。1型糖尿病是由于血清中胰島素的絕對(duì)缺乏而導(dǎo)致患者高血糖，從而導(dǎo)致一系列并發(fā)癥的疾病。目前，胰島素緩釋泵技術(shù)、長(zhǎng)效胰島素的基因工程改造技術(shù)、胰島移植和干細(xì)胞技術(shù)以及基因療法等均能夠針對(duì)1型糖尿病進(jìn)行有效的治療，而它們的主要靶器官均為胰島β細(xì)胞，如何能夠刺激患者體內(nèi)殘存的正常β細(xì)胞再生或者肝細(xì)胞分化為β細(xì)胞，成為治療1型糖尿病病癥的關(guān)鍵[25]。相關(guān)研究表明再生基因 (regenerating gene, Reg) 可以刺激胰島β細(xì)胞再生，且能夠被白細(xì)胞介素6 (interleukin-6, IL-6) 和糖皮質(zhì)激素等炎癥性因子激活，進(jìn)而作用于Reg受體，達(dá)到β細(xì)胞增殖的作用[26]。辣椒素也被報(bào)道具有促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖以及減少β細(xì)胞凋亡的作用[11]，且能夠有效調(diào)控與胰島β細(xì)胞發(fā)育、有絲分裂、增生以及凋亡的相關(guān)關(guān)鍵酶PDX-1、IRS1、IRS2、GK和GLUT2[27]，ZHANG等[28]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)部分驗(yàn)證了上述結(jié)論，1型糖尿病大鼠被飼喂辣椒素[6 mg/(kg·bw)]4周后，通過(guò)胰腺組織切片可觀察到其損傷的胰腺組織得到明顯的修復(fù)；并在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)適當(dāng)濃度的辣椒素(50 μmol/L)能夠顯著促進(jìn)小鼠瘤βTC-6細(xì)胞分泌胰島素，但對(duì)其增殖沒(méi)有任何促進(jìn)作用，反而會(huì)隨著辣椒素濃度(100～300 μmol/L)的增加，β細(xì)胞的生長(zhǎng)會(huì)受到抑制直至凋亡。2型糖尿病其常見(jiàn)癥狀是胰島β細(xì)胞功能障礙，因此如何修復(fù)胰島β細(xì)胞功能障礙是治療2型糖尿病的關(guān)鍵。相關(guān)研究表明磺脲類(lèi)藥物、選擇性鉀通道開(kāi)放劑NN414和三磷酸腺苷敏感的K+通道開(kāi)放劑均可以起到對(duì)胰島β細(xì)胞功能保護(hù)的作用[29]，而辣椒素能夠改善2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗，提高胰島素敏感性，并且能夠增加胰島細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，且在一定辣椒素濃度范圍內(nèi)(0～50 μmol/L)與胰島素含量正相關(guān)[28]，但是否與上述胰島β細(xì)胞功能保護(hù)機(jī)制相關(guān)仍需要進(jìn)一步研究。

2.3 介導(dǎo)TRPV1離子通道

TRPV1是一個(gè)配體門(mén)控非選擇性陽(yáng)離子通道，由于其可被外源或內(nèi)源性介質(zhì)敏化或激活，有望成為治療各種疾病的潛在藥物靶點(diǎn)，并且廣泛參與抗炎鎮(zhèn)痛、胰島素分泌、改善胰腺功能(對(duì)β細(xì)胞功能具有增益作用)、調(diào)控PI3K/AKt信號(hào)通路等多項(xiàng)生理活動(dòng)[30-31]。TRPV1參與PI3K/AKt信號(hào)通路，能夠上調(diào)UCP2、Cx43、GLUT4的蛋白表達(dá)，具有改善肥胖小鼠的糖脂代謝紊亂及其防治后期并發(fā)癥(動(dòng)脈粥樣病變)的效果，且TRPV1離子通道被激活后具有協(xié)同清胰湯緩解急性胰腺炎的作用[32]。此外，TRPV1能夠通過(guò)降鈣素基因相關(guān)肽和P物質(zhì)的釋放介導(dǎo)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，其致敏對(duì)胰島素分泌的調(diào)節(jié)被認(rèn)為與慢性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[33]，激活胰腺的感覺(jué)神經(jīng)元TRPV1通道能控制胰島炎癥和胰島素抵抗，說(shuō)明TRPV1通道激活與1型糖尿病的發(fā)生有關(guān)。作為辣椒素受體，TRPV1離子通道被辣椒素激活后與糖尿病相關(guān)的機(jī)制也被眾多研究者所關(guān)注：被辣椒素激活后的TRPV1離子通道可充當(dāng)鈣通道釋放胰島素，使胰島β細(xì)胞分泌更多的胰島素而達(dá)到降糖作用[10]，并且辣椒素誘導(dǎo)的TRPV1感覺(jué)神經(jīng)元能夠通過(guò)化學(xué)神經(jīng)支配在不改變雄性小鼠的胰島β細(xì)胞的增殖和質(zhì)量、全身性胰島素敏感性、身體組成和能量消耗的情況下，改善其葡萄糖清除率以及增強(qiáng)由葡萄糖刺激引起的胰島素分泌[34]，并且TRPV1通道在調(diào)控糖代謝中的介導(dǎo)作用也被相關(guān)研究證實(shí)。此外，TRPV1被辣椒素激活能夠顯著改善糖尿病的相關(guān)并發(fā)癥，如高血糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能紊亂、糖代謝紊亂等癥狀，并推斷該作用機(jī)制可能與PKA信號(hào)通路的激活有關(guān)[35]。

然而，雖然大量的報(bào)道表明TRPV1離子通道與胰島分泌相關(guān)，但TRPV1離子通道的激活是否為辣椒素降糖機(jī)制的必要條件卻成為眾多研究爭(zhēng)論的焦點(diǎn)問(wèn)題。研究表明，TRPV1通道的激活雖能改善胰島素的敏感性以及胰島素炎癥，但并不會(huì)促進(jìn)胰島素的分泌[35-36]，且在辣椒素與辣椒素酯降糖效果對(duì)比實(shí)驗(yàn)中，可發(fā)現(xiàn)雖然辣椒素酯[6 mg/(kg·bw]能夠激活TRPV1通道，但其降糖作用卻不明顯[15]，這是否表明辣椒素降糖作用機(jī)制另有途徑，在不需要激活TRPV1通道的條件下，辣椒素仍能具有降糖作用呢？ 據(jù)此，張世奇[28]通過(guò)使用TRPV1拮抗劑(辣椒卓平)阻斷TRPV1離子通道后，動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明，辣椒素對(duì)胰島β細(xì)胞刺激作用不明顯，胰島素分泌增加不顯著，辣椒素失去降糖作用。綜合上述研究結(jié)論，辣椒素降糖機(jī)制的執(zhí)行或許需要同時(shí)滿足2個(gè)條件：(1) TRPV1離子通道的激活；(2) PDX-1mRNA和蛋白表達(dá)的顯著上調(diào)。這樣的推論或許可以部分解釋辣椒素酯降糖作用不明顯的現(xiàn)象(雖然能夠激活TRPV1離子通道，但PDX-1在糖尿病大鼠胰腺和肝臟中表達(dá)不顯著)，但這一機(jī)制仍需諸多的技術(shù)手段進(jìn)一步驗(yàn)證(如基因敲除技術(shù)、芯片技術(shù)及GST-Pull down 技術(shù)等)。

2.4 調(diào)控內(nèi)分泌

內(nèi)分泌系統(tǒng)是負(fù)責(zé)調(diào)控動(dòng)物體內(nèi)各種生理功能正常運(yùn)作的兩大控制系統(tǒng)之一，由分泌激素的無(wú)導(dǎo)管腺體所組成。內(nèi)分泌腺和組織細(xì)胞能分泌一些生物活性物質(zhì)(激素)，直接釋放進(jìn)入血液或淋巴液，經(jīng)血液循環(huán)運(yùn)輸?shù)饺砀魈帲饔糜谀承┌衅鞴倩虬屑?xì)胞，從而達(dá)到調(diào)節(jié)生理活動(dòng)的作用。眾所周知，糖尿病是以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病，而與糖尿病相關(guān)的內(nèi)分泌激素主要有腸促胰素、胰高血糖素、胰島素和腎上腺素等。首先，腸促胰素由胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)和糖依賴(lài)性胰島素釋放肽(glucose-dependent insulintropic polypeptide, GIP)組成，其中的GLP-1作為一個(gè)多功能的降血糖激素，具有調(diào)控糖代謝、促進(jìn)胰島素分泌、促進(jìn)胰島β細(xì)胞的再生和修復(fù)、改善胰島素敏感性等作用[37]。研究表明辣椒素能增加細(xì)胞和組織中GLP-1的分泌，并且長(zhǎng)期膳食辣椒素能改善野生型小鼠的糖耐量和增加胰島素及血漿中GLP-1水平，最終達(dá)到降低血糖的目的[38]。其次，胰高血糖素是由胰島α細(xì)胞分泌的一種激素，與胰島素相反，其具有促進(jìn)糖原分解和糖異生的作用，使血糖升高。目前，尚無(wú)研究表明辣椒素對(duì)胰高血糖素的影響作用，但辣椒素具有促進(jìn)STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠肝糖原和肌糖原的合成[28]，這是否說(shuō)明辣椒素對(duì)胰高血糖素具有抑制作用尚未可知。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)健康受試者攝入辣椒素(400 μg)后，反而會(huì)促進(jìn)胃腸道對(duì)葡萄糖的吸收，引起餐后血糖和胰高血糖素濃度水平升高[21]，此結(jié)果表明辣椒素具有促進(jìn)糖原分解和糖異生的作用，與上述觀點(diǎn)相悖(辣椒素能夠促進(jìn)1型糖尿病大鼠肝糖原和肌糖原合成)，其原因或許與辣椒素在健康和患病機(jī)體內(nèi)作用機(jī)制不同相關(guān)。目前，國(guó)內(nèi)外大量報(bào)道均已證實(shí)辣椒素能夠修復(fù)胰腺組織，刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，此外，PDX-1可以將肝臟干細(xì)胞(WB-1細(xì)胞)誘導(dǎo)分化為胰島素分泌細(xì)胞[39]。PDX-1是否能夠誘導(dǎo)1型糖尿病大鼠肝臟干細(xì)胞分泌胰島素需要進(jìn)一步的論證。一些早期的研究，如WATANABE等[40]在氟烷麻醉的大鼠中研究了辣椒素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控作用，其結(jié)果表明辣椒素可增強(qiáng)腎上腺交感神經(jīng)活性并刺激腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素，食用單一辣椒粉后，血漿中腎上腺素和去甲腎上腺素水平均會(huì)增加，但在TRPV1基因敲除小鼠的模型中，辣椒素失去了對(duì)腎上腺素分泌的誘導(dǎo)作用[41]，表明辣椒素通過(guò)TPRV1介導(dǎo)調(diào)控腎上腺素的分泌。但腎上腺素屬于糖皮質(zhì)激素，能夠促進(jìn)體內(nèi)糖原分解從而升高血糖，這一結(jié)果與辣椒素具有降糖作用的結(jié)論也存在分歧，但這一分歧仍能用辣椒素在健康和患病人群中存在不同的作用機(jī)制進(jìn)行解釋。

2.5 調(diào)控腸道菌群

近年來(lái)，研究糖尿病患者腸道菌群的變化以及服用降糖藥物后對(duì)其腸道菌群的影響為眾多醫(yī)學(xué)研究者所關(guān)注。研究主要集中于菌群組成、腸道環(huán)境和菌群多樣性3個(gè)方面：首先，腸道黏膜的屏障完整性以及通透性變差均與腸道菌群組成失衡相關(guān)，不但使外界病毒和細(xì)菌更易入侵，而且更易致使天然T細(xì)胞向Th17細(xì)胞或Treg細(xì)胞分化[42]，1型糖尿病患者胰腺淋巴結(jié)中，Th17和有缺陷的 Treg 所占比例相對(duì)于健康人群更高，說(shuō)明腸道菌群可能參與1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制；其次，長(zhǎng)期肥胖會(huì)誘發(fā)腸道通透性以及屏障完整性變差，使革蘭陰性菌群滋生導(dǎo)致脂多糖分泌增加，進(jìn)而誘發(fā)全身性慢性炎癥，使體內(nèi)產(chǎn)生不利于胰島β細(xì)胞生長(zhǎng)的負(fù)面環(huán)境，促使2型糖尿病的發(fā)生[43]；一項(xiàng)人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明阿卡波糖能顯著增加雙歧桿菌數(shù)量，對(duì)腸道菌群失調(diào)具有改善作用，這進(jìn)一步明確腸道菌群與糖尿病的發(fā)病機(jī)制關(guān)系密切[44]。據(jù)此，與辣椒素相關(guān)的研究也基于上述3個(gè)方面開(kāi)展：首先，辣椒素能夠改善病變的腸道菌群失衡，動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)表明糖尿病能夠?qū)е履c道菌群中厚壁門(mén)的細(xì)菌數(shù)量升高，擬桿菌門(mén)細(xì)菌數(shù)量降低，但使用辣椒素治療后可明顯觀察到糖尿病患體腸道中厚壁門(mén)的細(xì)菌數(shù)量減少，擬桿菌門(mén)的細(xì)菌數(shù)量增加，腸道狀態(tài)逐漸趨于健康[45]；另有一項(xiàng)研究表明，在高脂飼料誘導(dǎo)肥胖模型小鼠盲腸中,存在一類(lèi)具有降糖降脂功能的細(xì)菌(Akkermansia muciniphila)，且發(fā)現(xiàn)該類(lèi)細(xì)菌數(shù)量具有顯著減少的趨勢(shì)，而當(dāng)辣椒素作用后發(fā)現(xiàn)該類(lèi)細(xì)菌數(shù)量增加，但其增加原因是由于辣椒素對(duì)腸道環(huán)境的直接刺激作用還是間接刺激尚未明確[46]；其次，辣椒素對(duì)腸道環(huán)境的影響也有頗多報(bào)道，如辣椒素調(diào)節(jié)飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠腸道菌群，可顯著影響腸道菌群多樣性，腸道中產(chǎn)丁酸菌[毛螺旋菌科(Lachnospiraceae)和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)]的相對(duì)豐度明顯增加，而革蘭氏陰性菌(S24-7)明顯減少，腸道通透性得到改善，血漿中革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁外壁成分脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)濃度顯著減少，表明辣椒素可以改善肥胖狀態(tài)下的腸道菌群紊亂，緩解體內(nèi)炎癥水平[47]；最后，長(zhǎng)期食用辣椒素可顯著降低高脂飲食肥胖小鼠的變形菌門(mén)(Proteobacteria)的豐度，顯著增加擬桿菌屬(Bacteroides)、糞球菌屬(Coprococcus)、普氏菌屬(Prevotella)和阿克曼氏菌屬(Akkermansia)等的豐度，表明辣椒素能顯著改善腸道菌群多樣性，對(duì)人類(lèi)健康具有促進(jìn)作用[48]。但是，長(zhǎng)期攝入辣椒素或許對(duì)腸道環(huán)境、菌群組成以及多樣性產(chǎn)生不良影響，如持續(xù)灌胃STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠低、中、高3種劑量[3.0、6.0、9.0 mg/(kg·d)]的辣椒素28 d，結(jié)果表明辣椒素能夠降低短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFA)含量、盲腸內(nèi)容物中有益菌數(shù)量以及盲腸質(zhì)量和盲腸壁表面積，升高總游離氨含量、pH值、水分含量和有害菌數(shù)量，暗示辣椒素的長(zhǎng)期攝入對(duì)腸道健康具有一定的損害作用[49]。目前，辣椒素對(duì)腸道菌群的調(diào)控究竟有利還是有害仍然存在較大的分歧，其是否針對(duì)不同人群(健康、肥胖和糖尿病)的腸道菌群具有相應(yīng)的獨(dú)特調(diào)控機(jī)制目前也尚未可知。此外，愈來(lái)愈多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床研究支持腸道菌群在糖尿病疾病發(fā)展中的重要性，并且認(rèn)為由于肥胖是2型糖尿病的主要觸發(fā)因素之一，腸道菌群可以通過(guò)多種機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)宿主的能量平衡和肥胖狀態(tài)(如增加飲食中的能量吸收，調(diào)節(jié)組織脂肪酸組成，調(diào)節(jié)膽汁酸和其他腸源性肽的分泌等)。在與肥胖相關(guān)的2型糖尿病疾病中，腸道菌群在糖和脂質(zhì)代謝以及脂多糖誘導(dǎo)的低度炎癥的發(fā)展中的作用已得到越來(lái)越多的認(rèn)識(shí)。腸道菌群作為治療代謝疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的靶標(biāo)，在調(diào)控糖尿病患者新陳代謝及其發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用，雖然上述研究已經(jīng)提出了幾種解釋腸道菌群與糖尿病之間聯(lián)系的機(jī)制，但仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明腸道菌群與肥胖的可能關(guān)系以及肥胖與2型糖尿病二者關(guān)聯(lián)的機(jī)制。

辣椒素可以通過(guò)介導(dǎo)TRPV1離子通道，并基于糖代謝調(diào)控下對(duì)糖尿病患者肝臟、胰腺以及腸道功能具有改善作用，在宏觀上表現(xiàn)為肝臟內(nèi)肝糖原合成量增加，胰腺內(nèi)受損的胰腺組織得到修復(fù)，胰島素敏感性及分泌量增加，腸道內(nèi)糖吸收受到抑制，腸道環(huán)境、菌群得到改善，血糖水平顯著下降等；在微觀上以TRPV1離子通道激活，辣椒素受體(TRPV1)上調(diào)和其下游糖代謝相關(guān)關(guān)鍵酶(PDX-1、GLUT2、GK和IRS1/2等)的顯著受控表達(dá)的形式表現(xiàn)，綜合其降糖機(jī)制路線如圖3所示[15, 28]。但辣椒素降糖作用機(jī)制仍存在頗多疑惑：如辣椒素在不同攝入頻率的情況下，對(duì)同一個(gè)體產(chǎn)生不同的影響，一次性大劑量降低胰腺和胰島血流量，多次作用則會(huì)產(chǎn)生相反的效果[50]；相同攝入劑量和頻率的情況下在同一個(gè)體不同部位則產(chǎn)生不同的影響，如辣椒素可以顯著上調(diào)糖尿病大鼠肝臟以及胰腺中GLUT2的表達(dá)，但在其回腸中則會(huì)顯著抑制其表達(dá)[12]。相關(guān)動(dòng)物模型和臨床實(shí)驗(yàn)也表明，辣椒素作用于健康者和糖尿病患者，會(huì)產(chǎn)生截然不同的影響，甚至出現(xiàn)辣椒素增加口服葡萄糖餐后血糖和胰高血糖素濃度的現(xiàn)象[14,21]。說(shuō)明辣椒素的降糖作用及其相關(guān)機(jī)制與辣椒素的攝入量、攝入頻率、時(shí)間以及所針對(duì)人群的健康狀態(tài)密切相關(guān)，并且針對(duì)健康及患糖尿病人群可能存在截然不同的作用機(jī)制，如何最大發(fā)揮其降糖功效仍需大量論證。

圖3 辣椒素降糖機(jī)制路線圖[15,28]

3 結(jié)語(yǔ)

辣椒素具有顯著的降糖效果，對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥均有一定的改善治療作用，其作用機(jī)制具有多途徑、多重性的特點(diǎn)，并且針對(duì)健康和患病人群或存在不同的針對(duì)性作用機(jī)制。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究已明確辣椒素能夠通過(guò)調(diào)控糖代謝、改善胰腺功能、介導(dǎo)TRPV1離子通道、調(diào)控內(nèi)分泌系統(tǒng)以及腸道菌群等途徑降糖，但各途徑之間是否具有互作效應(yīng)(協(xié)同增益或拮抗消減)尚缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)支持。目前，隨著辣椒素膠囊(降脂減肥和維護(hù)心血管健康)、辣椒素軟膏(鎮(zhèn)痛止癢和改善微血管循環(huán))、辣椒素貼片(緩解糖尿病神經(jīng)疼痛)等相關(guān)產(chǎn)品的陸續(xù)面市，愈發(fā)彰顯辣椒素在抗糖尿病及其并發(fā)癥中的防治潛力，但其辛辣特性局限了其應(yīng)用劑量及應(yīng)用范圍。因此，尋找非辣味辣椒素類(lèi)似物等效替代品以及應(yīng)用低劑量辣椒素作為降糖藥物的輔助制劑或?yàn)槟壳拜^可行的研究策略。