崔曉翡 ，許曉群

（1.濟南大學(xué)/山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟南 250000；2.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所/山東第一醫(yī)科大學(xué)，山東 濟南 250000；3.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院/山東第一醫(yī)科大學(xué)，山東 濟南 250000）

0 引言

肺癌是臨床常見惡性腫瘤，是威脅全世界人類生命健康的主要疾病，其發(fā)病率和死亡率居男性惡性腫瘤患者第一位，多與男性吸煙有密切關(guān)系，且隨著環(huán)境污染的增加，其發(fā)病率逐年上升[1]。因早期肺癌的臨床表現(xiàn)不明顯，且缺乏典型癥狀，容易被患者忽視，再加上肺部血管豐富，導(dǎo)致很多患者發(fā)現(xiàn)時多已經(jīng)發(fā)展到了中晚期，甚至出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，極大的增加了治療難度[2]。骨轉(zhuǎn)移是肺癌常見轉(zhuǎn)移部位，尤其是腺癌，骨轉(zhuǎn)移率遠高于小細胞癌和鱗癌，雖然發(fā)射型計算機斷層掃描儀（ECT）的全身骨顯像能有效了解患者的骨轉(zhuǎn)移情況，也被臨床認為是診斷骨轉(zhuǎn)移的有效方法，但其價格昂貴，具有較大的輻射，因此不能作為監(jiān)測患者骨轉(zhuǎn)移情況的常用方法[3]。隨著臨床研究的深入，血清腫瘤標(biāo)志物的特異性能幫助臨床有效判斷、分析肺癌病情，評估預(yù)后，極大的提高肺癌的診斷率，雖然腫瘤標(biāo)志物具有自身的敏感性和特異性，但每一項的針對性及敏感性尚存爭議，因此臨床建議聯(lián)合多種腫瘤標(biāo)志物進行檢測，以更加準(zhǔn)確的診斷肺癌[4]。本研究探討腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）與肺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料。選取我院2017年1月至2018年12月收治的45例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者為觀察組，均經(jīng)病理檢查確診，其中男31例，女14例；年齡40-76歲，平均（60.54±5.68）歲；6例小細胞癌，8例鱗癌，31例腺癌；骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量：18例＜3個，27例≥3個；轉(zhuǎn)移灶性質(zhì)：10例混合型轉(zhuǎn)移，13例成骨型轉(zhuǎn)移，22例溶骨型轉(zhuǎn)移。另選取同時期我院收治的45例無轉(zhuǎn)移病灶肺癌患者為對照組，其中男30例，女15例；年齡41-77歲，平均（60.55±5.67）歲；7例小細胞癌，8例鱗癌，30例腺癌。兩組患者一般資料對比差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺癌骨轉(zhuǎn)移或無轉(zhuǎn)移病灶肺癌者；②患者及家屬均知情同意；③臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①骨關(guān)節(jié)炎、有風(fēng)濕病史者（會影響研究結(jié)果）；②合并其他嚴(yán)重疾病者。

1.2 方法。兩組患者均接受腫瘤標(biāo)志物和ECT檢查：①ECT檢查：選擇美國GE公司生產(chǎn)的ECT機，先靜脈推注亞甲基二磷酸鹽（北京欣科思達醫(yī)藥科技有限公司，國藥準(zhǔn)字：H10973061，規(guī)格：5 mg），叮囑患者檢查前多飲水，2-3小時后膀胱排空選擇仰臥位，實施全身骨掃描，采集速度20 cm/min，矩陣256×512，可疑部位再實施局部斷層融合顯像。②腫瘤標(biāo)志物檢查：使用無內(nèi)毒素和無熱源試管取患者3 mL清晨空腹靜脈血，血液凝固后3000 r/min離心5 min，取上清液，置于-20℃環(huán)境下保存，使用曲阜裕隆生物科技有限公司生產(chǎn)的YL-200A型生物芯片檢測儀檢測CA125、CEA、NSE、Cyfra21-1水平，選擇配套試劑盒，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行。

1.3 觀察指標(biāo)。對比兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平以及腫瘤標(biāo)志物陽性率。腫瘤標(biāo)志物正常參考范圍：Cyfra21-1＜3.3 ng/mL；CA125＜3.500 KU/mL；CEA＜5.00ng/mL；NSE＜13.00 ng/mL；檢查結(jié)果高于上述水平則表示陽性，四項標(biāo)志物聯(lián)合檢查中若有一項為陽性，則表示聯(lián)合檢查為陽性[5]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理。選用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料以（n，%）表示，腫瘤標(biāo)志物陽性率的比較采用χ2檢驗；計量資料以（）進行描述，兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較，采用t檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ECT檢查結(jié)果。兩組患者均接受ECT檢查，結(jié)果顯示觀察組均具有骨轉(zhuǎn)移，對照組均沒有骨轉(zhuǎn)移。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平對比。觀察組患者CA125、CEA、NSE、Cyfra21-1表達水平顯著高于對照組，對比差異明顯（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平對比（）

表1 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平對比（）

腫瘤標(biāo)志物 觀察組（n=45）對照組（n=45） t P CA125（KU/mL） 76.77±36.38 21.99±3.18 10.0627 ＜0.0001 CEA（ng/mL） 31.15±8.11 2.97±0.70 23.2228 ＜0.0001 NSE（ng/mL） 27.28±4.41 16.74±2.16 14.3984 ＜0.0001 Cyfra21-1（ng/mL） 10.63±1.95 2.69±0.83 25.1325 ＜0.0001

2.3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物陽性率對比。兩組患者CA125、CEA、NSE、Cyfra21-1陽性率對比無差異（P＞0.05）；根據(jù)四項標(biāo)志物聯(lián)合檢查中若有一項為陽性，則表示聯(lián)合檢查為陽性，觀察組患者有一項及以上陽性的患者36例，對照組有17例，兩組患者腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢查陽性率分別為80.00%和37.78%，對比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物陽性率對比[n（%）]

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是肺癌常見的并發(fā)癥，其發(fā)生率遠高于肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移，肋骨和脊柱是骨轉(zhuǎn)移最易累及的部位[6]。目前臨床尚不完全明確肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機制，多項研究表明，腫瘤細胞是通過淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移或直接侵犯的方式侵入骨細胞發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。血行轉(zhuǎn)移是常見的骨轉(zhuǎn)移途徑，一般腫瘤栓子會在病灶中脫落進入血液循環(huán)中，再通過脊柱靜脈、門靜脈、肺靜脈、腔靜脈進入靜脈叢，并在重力和肌肉牽引等因素的作用下，可在不經(jīng)過肝臟、肺臟等臟器的情況下對股骨進行直接侵犯，進而發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[7]。目前臨床常用MRI、CT、X線等影像學(xué)方法檢查疑似骨轉(zhuǎn)移的肺癌，有研究顯示，相比X線檢查，MRI、CT更利于肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷，可較早的發(fā)現(xiàn)病變情況，均能顯示血管、神經(jīng)、骨髓周圍軟組織腫瘤侵犯情況和骨皮質(zhì)、骨小梁破壞情況[8]。ECT能夠顯著提高骨轉(zhuǎn)移的診斷率，但其具有價格昂貴、輻射較大的缺點，導(dǎo)致ECT沒有被應(yīng)用于常規(guī)診斷。

隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，臨床發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物可促進肺癌診斷，且沒有輻射，價格低廉，被廣泛運用于臨床。腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細胞生成和釋放的一種物質(zhì)，一般以激素、酶、抗原等代謝產(chǎn)物存在患者的體液或腫瘤細胞內(nèi)，健康人群中，很少或不存在腫瘤標(biāo)志物，因此使用腫瘤標(biāo)志物能較好的診斷腫瘤或評估療效。CA125在正常組織中不表達，在腫瘤細胞中表達上升，已被廣泛用于肺癌的檢測，且臨床發(fā)現(xiàn)其與腺上皮來源腫瘤細胞有關(guān)，其表達水平的增加被認為與腫瘤負荷提升有關(guān)。CEA在正常人體血清極少存在，是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，廣泛存在于內(nèi)胚層起源的消化系統(tǒng)腫瘤，目前也被廣泛用于肺癌的鑒別診斷。研究顯示，CEA具有異嗜和同嗜粘附功能，這種功能在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中可起到重要作用，在血液循環(huán)中CEA陽性細胞的同質(zhì)粘附，可讓其在微循環(huán)中相互粘附，形成瘤栓，增加癌細胞停留在血管床的時間，促進癌細胞骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的幾率。NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和神經(jīng)元特有的酸性蛋白酶，糖分解烯醇酶中存在由α、β及 γ構(gòu)成的多種類型二聚異構(gòu)體，烯醇酶α主要存在于哺乳動物中，烯醇酶β則主要存在心臟器官和肌肉組織中，其特異性被廣泛用于腫瘤疾病的診斷，為小細胞肺癌、甲狀腺髓質(zhì)癌、神經(jīng)母細胞瘤的特異性標(biāo)志。Cyfra21-1為細胞角蛋白19的可溶性片段，細胞角蛋白是上皮細胞形成的主要結(jié)構(gòu)蛋白，正常組織中廣泛存在細胞角蛋白19，但惡性上皮細胞激活的蛋白酶會顯著促進細胞降解，導(dǎo)致細胞角蛋白片段進入癌組織，其可溶性片段能與兩株單克隆抗體BM19.21和KS19.1特異性結(jié)合，因此被稱為Cyfra21-1，其在肺癌中呈現(xiàn)高表達，尤其是肺鱗癌。單一的腫瘤標(biāo)志物敏感性和特異性較低，聯(lián)合檢測多種腫瘤標(biāo)志物能提高腫瘤的診斷效率。本研究結(jié)果顯示，肺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清中腫瘤標(biāo)志物CA125、CEA、NSE、Cyfra21-1的表達水平明顯高于無轉(zhuǎn)移病灶肺癌患者（P＜0.05）。兩組患者單獨檢測CA125、CEA、NSE、Cyfra21-1陽性率對比無差異（P＞0.05）；兩組患者腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測陽性率對比差異明顯（P＜0.05），單一的腫瘤標(biāo)志物并不能有效的反映肺癌患者骨轉(zhuǎn)移情況，而聯(lián)合上述腫瘤標(biāo)志物能明顯提高骨轉(zhuǎn)移患者上述腫瘤標(biāo)志物的陽性率。

綜上所述，CA125、CEA、NSE、Cyfra21-1水平與肺癌骨轉(zhuǎn)移存在顯著相關(guān)性，骨轉(zhuǎn)移患者上述腫瘤標(biāo)志物水平顯著高于非轉(zhuǎn)移患者，并且聯(lián)合檢測陽性率可顯著提升，。由此可見，聯(lián)合多種腫瘤標(biāo)志物檢測可提升肺癌骨轉(zhuǎn)移判斷的準(zhǔn)確性和靈敏度。