秦 爽 阮祥燕 王賓紅 鞠 蕊 張露平 豆竹麗 程姣姣 金 婧

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100026)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌紊亂疾病，患病率高達(dá)6%～20%[1]，是育齡期女性最常見(jiàn)的內(nèi)分泌和代謝紊亂綜合征。目前其病因尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境(尤其是營(yíng)養(yǎng))等因素有關(guān)，有學(xué)者[2]認(rèn)為胰島素抵抗、高雄激素血癥和肥胖在PCOS患者的發(fā)病中起重要作用?；颊叱Ｒ猿掷m(xù)性無(wú)排卵、高雄激素血癥和不孕為主要特征，PCOS是導(dǎo)致婦女不孕的主要疾病，促排卵治療是其主要的治療方法[3-4]。

性激素濃度在月經(jīng)周期中呈周期性變化，早卵泡期雌激素 (estradiol，E2)最低，隨著卵泡的募集尤其是優(yōu)勢(shì)卵泡的生長(zhǎng)，雌激素濃度逐漸升高最終達(dá)到峰值[5]。血清E2濃度在卵泡發(fā)育和卵成熟中起重要作用，過(guò)低的E2可能對(duì)妊娠造成不利影響，會(huì)影響卵泡發(fā)育內(nèi)環(huán)境，不利于卵泡的成熟、正常減數(shù)分裂及受精[6-7]。大多數(shù)PCOS患者表現(xiàn)為血清高雄激素濃度及高抗繆勒激素(anti-Müllerian hormone，AMH)濃度，而對(duì)于PCOS患者，妊娠可能使血清雄激素濃度及AMH濃度升高[8]。本研究擬通過(guò)比較促排卵治療后妊娠患者與未妊娠患者的性激素六項(xiàng)濃度的差異，為PCOS患者的促排卵治療的成功妊娠提供更合理的臨床指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年3月至2020年1月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的198例(共計(jì)470個(gè)監(jiān)測(cè)排卵周期)PCOS不孕患者為研究對(duì)象，根據(jù)患者促排卵治療后血人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)結(jié)果是否陽(yáng)性分為妊娠組(64例，68個(gè)周期)和未妊娠組(134例，402個(gè)周期)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理批準(zhǔn)文號(hào)：2020-KY-011-01。所有患者均充分知情并簽署知情同意書自愿參加本研究。

1.2 診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組及指南專家組制定的《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[9]：月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血是診斷疑似 PCOS 的必需條件，另外再符合下列兩項(xiàng)中一項(xiàng)即可診斷：①高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；②超聲表現(xiàn)為多囊卵巢。同時(shí)也應(yīng)排除其他引起高雄激素的疾病或引起排卵異常的疾病。

1.2.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～40歲，已婚，有正常性生活，有生育要求；②在排除男方不孕因素后，未避孕未孕1年以上；③無(wú)嚴(yán)重內(nèi)、外科合并癥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有急性生殖泌尿系統(tǒng)傳染病或性傳播疾??；②其他婦科疾病所致不孕者；③有嚴(yán)重的遺傳疾??；④患精神疾患需長(zhǎng)期服藥者；⑤免疫系統(tǒng)疾病者需應(yīng)用激素類藥物。

1.3 研究方法

1.3.1 病史采集

制定統(tǒng)一調(diào)查量表，由專門醫(yī)生進(jìn)行病史及信息采集，記錄患者的：①一般情況：年齡、學(xué)歷、職業(yè)、血壓、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍(hip circumference,HC)、計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)；②月經(jīng)史及孕產(chǎn)史：月經(jīng)周期，不孕年限，孕產(chǎn)次數(shù)；③超聲檢查：子宮大小、內(nèi)膜厚度及分型，雙側(cè)卵巢體積、竇卵泡數(shù)量；④基礎(chǔ)內(nèi)分泌、肝腎功能、糖脂代謝指標(biāo)：基礎(chǔ)內(nèi)分泌值[卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌激素 (estradiol，E2)、孕激素(progesterone，P)、催乳素(prolactin，PRL) 和總睪酮(testosterone，T)]、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰島素[fasting insulin,FINS(OH)]、皮質(zhì)醇(cortisol,COR)、促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone, TSH)、AMH、游離睪酮(free testosterone，F(xiàn)T)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、載脂蛋白A1(apolipoprotein A1，APOA1)、載脂蛋白B(apolipoprotein B，APOB)、脂蛋白a(lipoprotein a)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)。

1.3.2 治療方案

患者促排卵前均予口服屈螺酮炔雌醇片(優(yōu)思悅)配合減重及生活方式干預(yù)等綜合預(yù)處理治療三個(gè)周期。所有患者均于月經(jīng)周期第3天開始口服來(lái)曲唑(letrozole)，5 mg/d，共5 d，并于月經(jīng)周期第8～10天開始每間隔2～3 d一次進(jìn)行陰道彩超檢查監(jiān)測(cè)卵泡生長(zhǎng)及子宮內(nèi)膜情況，彩超檢查均由內(nèi)分泌科1～2個(gè)醫(yī)師進(jìn)行，根據(jù)卵泡生長(zhǎng)速度給予高純度尿促性素(high purified human menopausal gonadotrophin，HP-HMG)肌肉注射治療，同時(shí)根據(jù)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)情況，給予重組人生長(zhǎng)激素(recombinant human growth hormone，r-hGH)皮下注射治療，當(dāng)陰道彩超提示成熟卵泡出現(xiàn)(卵泡直徑≥16 mm)時(shí)檢測(cè)血清性激素六項(xiàng)(FSH、LH、E2、P、PRL、T)濃度，取血前患者安靜休息15～20 min，統(tǒng)一由抽血室護(hù)士進(jìn)行抽血，內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室人員完成測(cè)定，同時(shí)給予患者促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)皮下注射并指導(dǎo)患者同房的最佳時(shí)機(jī)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較

兩組患者的年齡、BMI、學(xué)歷、職業(yè)、腰圍、臀圍、血壓、既往孕產(chǎn)次數(shù)、監(jiān)測(cè)排卵周期數(shù)、基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平、肝腎功能及糖脂代謝指標(biāo)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。妊娠組的不孕年限短于未妊娠組，基礎(chǔ)AMH濃度高于未妊娠組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基線資料比較

Tab.1 Baseline date of two groups

表1 兩組患者的基線資料比較

FactorPregnant group(68 cycle)Non-pregnant group(402 cycle)Z/tPAge/a29(28-32)30(28-32)-1.2430.214BMI/(kg·m-2)24.6(20.3-27.1)23.4(20.7-26.2)-1.0630.288Waist circumference/cm81(75-89)81(75-87)-0.4150.678Hip circumference/cm95.5(89.75-99)95(90-100)-0.9070.364SBP/mmHg△122±12119±121.2520.052DBP/mmHg△81±1177±101.959Gravidity0(0-1)0(0-1)-0.4320.665Parity00-0.5860.558Total treatment cycle2(1-4)2(1-4)-0.8500.395Infertility age/a12(1-2)-5.7970.000Basics LH/FSH1.31(0.78-1.83)1.31(0.80-2.12)-0.6700.503AMH/(ng·mL-1)8.66(4.29-12.76)7.08(3.39-9.79)-2.1410.032FT/(pg·mL-1)6.905(4.085-9.57)5.06(3.215-8.12)-1.8800.060FINS(OH)/(pmol·L-1)63.51(41.43-90.84)65.94(44.99-93.80)-0.6780.492FPG/(mol·L-1)4.96(4.68-5.20)4.96(4.77-5.31)-0.8320.405COR/nmmol·L-1)357.4(271.2-464.8)339.4(240.9-461.9)-1.3510.177TSH/(mIU·L-1)2.11(1.5-3.2)2.21(1.51-3.11)-0.1080.914ALT/(U·L-1)17.35(12.32-25.85)16.3(11.9-24.05)-0.3550.723AST/(U·L-1)18.2(15.77-21.92)17.6(14.9-22.15)-0.1530.879BUN/(mmol·L-1)4.39(3.95-5.49)4.29(3.73-5.08)-1.0430.297Cr/(μmmol·L-1)53.3(49.3-59.05)54.3(48.7-60.05)-0.0320.974TC/(mmol·L-1)4.93(4.35-5.62)4.89(4.26-5.47)-1.0470.295TG/(mmmol·L-1)1.17(0.9-1.80)1.08(0.80-1.76)-0.6260.531LDL-C/(mmol·L-1)3(2.58-3.64)2.86(2.27-3.50)-0.8000.424Lpa/(mg·L-1)114.5(59.97-271.16)124(55.4-275.95)-0.3060.760

△1 mmHg=0.133 kPa; BMI: body mass index；SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure； LH: luteinizing hormone； FSH: follicle-stimulating hormone； AMH: anti-Müllerian hormone； FT: free testosterone； FINS(OH): fasting insulin； FPG: fasting plasma glucose； COR: cortisol； TSH: thyroid-stimulating hormone； ALT: Alanine aminotransferase； AST: Aspartate amino-transferase； BUN: blood urea nitrogen； Cr: creatinine； TC: total cholesterol； TG: triglyceride； LDL-C: low density lipoprotein cholesterol； Lpa: Lipoprotein a.

2.2 兩組患者促排卵周期中各項(xiàng)指標(biāo)比較

促排卵周期中妊娠組成熟卵泡出現(xiàn)的天數(shù)晚于未妊娠組，妊娠組成熟卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡出現(xiàn)時(shí)的血清E2濃度及血清T濃度，高于未妊娠組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者促排卵周期中應(yīng)用的生長(zhǎng)激素劑量及HP-HMG的劑量、子宮內(nèi)膜分型及成熟卵泡出現(xiàn)時(shí)的血清FSH、LH、P、PRL濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表2。

2.3 成熟卵泡性激素濃度對(duì)妊娠的影響

以是否妊娠為因變量，以上述分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量(成熟卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡出現(xiàn)時(shí)的血清E2濃度及血清T濃度)，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。多因素分析結(jié)果表明成熟卵泡的血清E2(1 pg·mL-1)與妊娠關(guān)聯(lián)強(qiáng)度OR=1.003(95%CI：1.001～1.006)。詳見(jiàn)表3。

表2 兩組患者促排卵周期中各項(xiàng)指標(biāo)比較

表3 成熟卵泡性激素濃度對(duì)妊娠的影響的多因素分析

3 討論

PCOS是女性最常見(jiàn)的激素紊亂綜合征，占無(wú)排卵性不孕婦女的80%，排卵障礙是導(dǎo)致PCOS患者不孕的主要原因，PCOS患者常表現(xiàn)為卵泡選擇障礙、不能形成優(yōu)勢(shì)卵泡，而卵泡發(fā)育停留在小竇卵泡階段[10]，因此對(duì)于有生育要求的患者促排卵治療是其成功妊娠的關(guān)鍵。芳香化酶抑制劑——來(lái)曲唑是最常用的促排卵藥物，與應(yīng)用氯米芬促排卵治療相比，應(yīng)用來(lái)曲唑治療的排卵率、妊娠率及活產(chǎn)率均較高，且多胎妊娠率較低[11-12]。PCOS患者大多合并肥胖，而肥胖又會(huì)使得患者的內(nèi)分泌及代謝紊亂加重，故促排卵治療前對(duì)患者進(jìn)行減重及生活方式干預(yù)的綜合預(yù)處理治療可以改善患者的臨床癥狀、降低高雄激素血癥及恢復(fù)排卵[13-14]。

在正常女性的月經(jīng)周期中，卵泡的生長(zhǎng)受促性腺激素的調(diào)節(jié)，卵泡產(chǎn)生的雌、孕激素呈規(guī)律性變化，同時(shí)反饋性影響促性腺激素的分泌。早卵泡期E2處于較低濃度，隨著優(yōu)勢(shì)卵泡成熟，E2濃度逐漸升高并達(dá)到峰值。有研究[15]證實(shí)過(guò)低的E2濃度不利于妊娠，通過(guò)監(jiān)測(cè)E2濃度可以對(duì)促排卵治療的妊娠結(jié)局起到很好的預(yù)測(cè)作用，對(duì)改進(jìn)促排卵方案起到重要幫助作用。研究[5，14]表明雄激素濃度也有周期性改變，在控制性超促排卵中，當(dāng)有多個(gè)卵泡發(fā)育成熟時(shí)，雄激素濃度會(huì)相應(yīng)升高。

本研究通過(guò)對(duì)PCOS不孕患者促排卵周期中成熟卵泡的性激素六項(xiàng)的監(jiān)測(cè)，得出妊娠組的E2濃度明顯高于未妊娠組，178.44(120.31～263.84)vs137.44(83.8～204.76)(P<0.05)，并且成熟卵泡的血清E2(1 pg·mL-1)與妊娠關(guān)聯(lián)強(qiáng)度OR=1.003(95%CI：1.001～1.006)，當(dāng)卵巢中的一個(gè)卵泡發(fā)育成熟且質(zhì)量較高時(shí)，血清中的E2濃度可能升高至每毫升數(shù)百皮克，表明高E2濃度越高預(yù)測(cè)卵泡質(zhì)量越好，且對(duì)成功妊娠起到積極作用。與以往的研究[10，15]結(jié)果相似；通常在卵泡發(fā)育過(guò)程中，隨著卵泡體積的增大及個(gè)數(shù)增多，T濃度逐漸升高[16]，支持本研究中妊娠組成熟卵泡的T濃度明顯高于未妊娠組；促排卵后成熟卵泡出現(xiàn)的天數(shù)妊娠組晚于未妊娠組，妊娠組成熟卵泡的直徑明顯大于未妊娠組，表明卵泡大小與卵泡的質(zhì)量呈正相關(guān)[17]；成熟卵泡出現(xiàn)的子宮內(nèi)膜厚度妊娠組明顯高于未妊娠組0.95(0.832 5～1.095) cmvs0.88(0.71～1.02)(P<0.05)，為比較適宜受精卵著床的厚度[18],本研究中患者均為年輕女性，平均年齡為28～32歲，均無(wú)內(nèi)、外科合并癥，促排卵前的糖脂代謝、肝腎功能指標(biāo)均大致正常，比較各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故促排卵前應(yīng)給與患者合理的孕前管理，通過(guò)口服復(fù)方避孕藥、減重及生活方式干預(yù)等綜合預(yù)處理治療,明顯提高促排卵治療的妊娠成功率，降低早期流產(chǎn)率及孕晚期合并癥的發(fā)生[8，14，19]。已有研究[8,20]證實(shí)妊娠的PCOS女性的血清AMH濃度與E2濃度呈正相關(guān)，妊娠女性的血清AMH及E2濃度均明顯升高，與本研究結(jié)果一致：妊娠組患者的AMH及E2濃度明顯高于未妊娠組。本研究均采取來(lái)曲唑聯(lián)合HP-HMG促排卵方案，促排卵治療周期中通過(guò)監(jiān)測(cè)成熟卵泡的性激素六項(xiàng)、卵泡大小指導(dǎo)臨床應(yīng)用HP-HMG的劑量，提高妊娠成功率的同時(shí)避免了多胎妊娠及卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)[21]等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，對(duì)PCOS患者促排卵治療周期中成熟卵泡的性激素六項(xiàng)尤其是E2的監(jiān)測(cè)，對(duì)臨床應(yīng)用HP-HMG劑量及患者同房的最佳時(shí)機(jī)起到指導(dǎo)作用，增加患者促排卵治療的臨床妊娠率、降低早期流產(chǎn)率及不良反應(yīng)發(fā)生率。