豆竹麗 阮祥燕，2* 鞠 蕊 王賓紅 秦 爽 許 新 楊 瑜 張露平

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100026；2.德國(guó)圖賓根大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)院婦女健康部與婦女健康研究中心，圖賓根D-72076,德國(guó))

多囊卵巢綜合征 (polycystic ovary syndrome, PCOS) 是一種常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，以慢性無(wú)排卵、雄激素過(guò)高的臨床或生物化學(xué)表現(xiàn)、卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣鱗1],常伴有胰島素抵抗和肥胖，在育齡期女性的患病率高達(dá)6%～21%[2]，約占排卵障礙性不孕患者的75%[3]。其病因尚不明確,臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性,目前尚無(wú)特效藥物，治療主要是個(gè)性化對(duì)癥治療[4]，對(duì)有生育要求但持續(xù)無(wú)排卵或稀發(fā)排卵的PCOS不孕患者,促排卵藥物治療是關(guān)鍵的治療方法。目前，來(lái)曲唑(letrozole,LE)是誘導(dǎo)排卵的一線用藥。PCOS中有 50% 以上的患者合并超重或肥胖[5]，生活方式干預(yù)是PCOS患者首選的基礎(chǔ)治療，此外還包括口服短效復(fù)方口服避孕藥(combined oral contraceptive, COC) 降低雄激素濃度及手術(shù)治療等,因單用效果欠佳，往往聯(lián)合應(yīng)用。目前關(guān)于促排卵前預(yù)處理方案，各家報(bào)道不一。本研究探討個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)、減重及口服屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ) (優(yōu)思悅，Yaz)綜合干預(yù)后采用來(lái)曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕患者的臨床效果，旨在為PCOS患者促排卵前的處理方案提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選取 2019 年 3 月至 2019 年 9 月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科的 144 例多囊卵巢綜合征不孕患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～40歲；②有生育要求；③符合2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《PCOS中國(guó)診療指南》[4],參照 2003年歐洲生殖和胚胎醫(yī)學(xué)會(huì)與美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)(ESHRE/ASRM) 鹿特丹專家會(huì)議推薦的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；④患者輸卵管通暢，男方精液正常，未避孕未孕1年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能異常：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥100 IU/L或總膽紅素≥40 μmol/L，血肌酐>133 μmol/L；②其他臟器功能不全；③有惡性腫瘤現(xiàn)病史；④過(guò)敏體質(zhì)；⑤有精神病史或藥物/酒精濫用史；⑥有血栓形成的病史(如：深靜脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、腦血管意外等);⑦在臨床試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)者。

按照組間基本特征均衡可比的原則，將入選患者分為觀察組與對(duì)照組。觀察組96例患者：年齡24～39歲，不孕年限1～6年；對(duì)照組48例患者：年齡23～39歲，不孕年限1～10年。分組后兩組患者年齡、不孕年限，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),倫理批準(zhǔn)文號(hào):2020-KY-012-01，且所有患者對(duì)治療過(guò)程充分知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

觀察組患者接受個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)、減重及口服優(yōu)思悅3個(gè)月后采用來(lái)曲唑治療。優(yōu)思悅(每片含炔雌醇20 μg和屈螺酮3 mg,及4片安慰劑)在藥物撤退性出血或月經(jīng)來(lái)潮第5天開(kāi)始口服，每晚1片，1次/d，連續(xù)用藥28 d，不停藥繼續(xù)口服下一盒，共3個(gè)周期。服藥期間根據(jù)個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)報(bào)告給予合理的飲食指導(dǎo)和減重，綜合干預(yù)完成后采用來(lái)曲唑治療：月經(jīng)周期第3天口服來(lái)曲唑片(江蘇恒瑞公司,2.5 mg/片)，每次2片，1次/d，連續(xù)用藥5 d，月經(jīng)周期第8～10天開(kāi)始經(jīng)陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，每2～3 d 監(jiān)測(cè)1次，直至發(fā)現(xiàn)最大卵泡直徑≥15～16 mm 時(shí)，改為每1～2天監(jiān)測(cè)1次。若卵泡直徑≥18 mm則皮下注射達(dá)必佳(GnRH-a,德國(guó)輝凌公司)0.1 mL,并指導(dǎo)患者同房,注射24～48 h后經(jīng)陰道B超證實(shí)患者是否排卵，并給予地屈孕酮(達(dá)芙通,荷蘭雅培公司)20 mg/d 支持,共14 d，14 d后查血人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，HCG)判斷是否妊娠?；颊呷粑慈焉?，重復(fù)上述來(lái)曲唑治療。對(duì)照組患者未接受綜合干預(yù)，其他治療同觀察組。兩組患者促排卵治療最多為4 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)身高、體質(zhì)量：患者脫掉鞋、帽等，限穿單衣單褲，以免影響測(cè)量數(shù)據(jù)，兩手自然下垂，并在放松時(shí)測(cè)量身高與體質(zhì)量；

(2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)：BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2);

(3)腰圍：取站位，雙腳分開(kāi)約25～30 cm，平穩(wěn)呼吸時(shí)，在髂前上棘與第 12 肋下緣連線的中點(diǎn)水平測(cè)量腰圍；

(4)臀圍：在臀部最突出部測(cè)量周徑；

(5)血清相關(guān)指標(biāo)：治療前于月經(jīng)周期第2～4天，或月經(jīng)不規(guī)律者在超聲檢查中未發(fā)現(xiàn)直徑≥10 mm的卵泡時(shí)進(jìn)行抽血，治療3個(gè)周期后在撤退性出血的第2～4天抽血。患者空腹12 h，晨8～10時(shí)肘靜脈采血5 mL。監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括卵泡刺激素 (follicle-stimulating hormone, FSH)、黃體生成素 (luteinizing hormone,LH)、總睪酮 (total testosterone,TT)、游離睪酮(free testosterone,FT) 以及抗苗勒管激素 (anti-Müllerian hormone, AMH)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組患者治療前不孕年限、身高、體質(zhì)量、BMI、腰圍、臀圍、LH、FSH、AMH濃度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組PCOS不孕患者基線數(shù)據(jù)比較

2.2 觀察組綜合干預(yù)前后性激素水平比較

觀察組綜合干預(yù)3個(gè)月后LH、FSH、LH/FSH、TT、FT、AMH均明顯降低，與干預(yù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；腰圍較綜合干預(yù)前有所減低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.224),詳見(jiàn)表2。

表2 觀察組綜合干預(yù)前后性激素相關(guān)指標(biāo)的比較

2.3 兩組患者治療后排卵率比較

觀察組96例患者共監(jiān)測(cè)211個(gè)排卵周期，對(duì)照組48例患者共監(jiān)測(cè)85個(gè)監(jiān)排周期，觀察組患者周期排卵率為87.2%(184/211)，高于對(duì)照組的75.3%(64/85),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組PCOS不孕患者的排卵率比較

2.4 按BMI分層后兩組患者治療后排卵率比較

根據(jù)促排卵前BMI分成兩層，在BMI<24 kg/m2的患者中，觀察組的排卵率(91.9%)高于對(duì)照組(71.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而B(niǎo)MI≥24 kg/m2的患者中，兩組的排卵率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表4。

表4 促排卵前不同BMI的兩組PCOS不孕患者促排卵結(jié)局的比較

3 討論

多囊卵巢綜合征的特點(diǎn)是臨床和生物化學(xué)高雄激素血癥、月經(jīng)紊亂和排卵障礙。相關(guān)的代謝紊亂包括胰島素抵抗 (insulin resistance, IR)、肥胖及糖脂代謝異常。目前研究[7]顯示，下丘腦-垂體-卵巢(hypothalamus-pituitary-ovary,HPO) 軸的紊亂被認(rèn)為是PCOS發(fā)病原因之一，主要表現(xiàn)為L(zhǎng)H與FSH分泌異常，進(jìn)而導(dǎo)致卵泡選擇障礙,募集的卵泡停滯在小竇卵泡階段,形成優(yōu)勢(shì)卵泡的機(jī)制丟失，從而導(dǎo)致卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育及排卵障礙。PCOS患者往往合并肥胖，尤其是腹型肥胖，肥胖可以導(dǎo)致排卵率的降低，引起IR和代償性高胰島素血癥，胰島素可直接作用和刺激LH分泌增加卵巢雄激素的產(chǎn)生，進(jìn)一步加重高雄激素血癥。這種內(nèi)分泌紊亂反過(guò)來(lái)又可以加重腹型肥胖[8]，從而形成肥胖、胰島素抵抗和高雄激素三者之間的惡性循環(huán)。

來(lái)曲唑是目前臨床首選的促排卵方法。對(duì)于PCOS不孕患者，尤其是超重或肥胖者，生活方式的調(diào)整是促排卵前的初始治療，其次為藥物治療，包括激素類避孕藥、胰島素增敏劑或奧利司他等，此外還包括手術(shù)治療，目前有關(guān)促排卵前預(yù)處理的方案單用效果往往不滿意，臨床上傾向于聯(lián)合應(yīng)用，但尚未形成共識(shí)。

針對(duì)上述情況，本研究募集96例PCOS不孕患者在接受個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)、減重及優(yōu)思悅綜合干預(yù)治療3個(gè)月后采用來(lái)曲唑促排卵治療，共211個(gè)促排卵周期，對(duì)照組48例PCOS患者，共85個(gè)促排卵周期，兩組患者的基線指標(biāo)具有可比性，結(jié)果顯示：觀察組的排卵率為87.2%(184/211)，顯著高于對(duì)照組75.3%(64/85) (P<0.05)。該研究的結(jié)果高于本團(tuán)隊(duì)柳順玉等[9]之前對(duì)單純屈螺酮炔雌醇片預(yù)處理的78.1%?；颊呔C合干預(yù)前后各項(xiàng)指標(biāo)的比較顯示：LH、FSH、LH/FSH、TT、FT較治療前顯著下降 (P<0.05)，腰圍較治療前亦有所下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果提示綜合預(yù)處理可以改善激素濃度，降低高雄激素狀態(tài)，與閔敏等[10]之前的結(jié)果相一致。本研究還分析了綜合干預(yù)對(duì)AMH濃度的影響，AMH[11]是由直徑 5～8 mm竇前卵泡和小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌的，因此 AMH 濃度與小生長(zhǎng)卵泡有很強(qiáng)的相關(guān)性。AMH除了評(píng)估PCOS嚴(yán)重程度、預(yù)后及區(qū)分疾病的主要表型外[12-14],還可能預(yù)示其誘導(dǎo)排卵或控制性超促排卵 (controlled ovarian hyperstimulation, COH)中卵巢的反應(yīng)情況[15]。既往的研究[16-18]提示基礎(chǔ)血清AMH增高是PCOS不孕患者促排卵治療后未排卵或COH中卵巢反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子。本研究結(jié)果顯示：綜合干預(yù)后AMH較治療前顯著下降 (P<0.05)，進(jìn)而導(dǎo)致排卵率的升高，與上述結(jié)果一致。關(guān)于AMH的診斷截?cái)嘀?，由于PCOS患者的具體表型、種族差異以及各實(shí)驗(yàn)室方法的不同，目前尚無(wú)統(tǒng)一定論[19]。

此外，有關(guān)BMI對(duì)來(lái)曲唑促排效果上目前尚有爭(zhēng)議。張素萍等[20]在比較71例肥胖型組90個(gè)周期與82例非肥胖型組97個(gè)周期對(duì)來(lái)曲唑的研究中指出：兩組間優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)、排卵數(shù)、周期排卵率、單卵泡排卵率、雙卵泡排卵率、多卵泡排卵率、卵泡發(fā)育不良發(fā)生率上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。山惠枝等[21]探討B(tài)MI對(duì)于PCOS患者體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射 (in-vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection, IVF/ICSI) 治療過(guò)程及結(jié)局的影響中指出BMI升高可能會(huì)影響lVF/ICSI助孕的PCOS患者促排卵反應(yīng)，導(dǎo)致促性腺激素(gonadotropins，Gn)用量增加、Gn促排天數(shù)延長(zhǎng)[22]。本研究進(jìn)一步對(duì)促排卵前的BMI進(jìn)行分析，按照BMI值(亞洲標(biāo)準(zhǔn))分為2組：偏瘦/正常體質(zhì)量組 (BMI<24 kg/m2)和超重/肥胖組(BMI≥24 kg/m2)。對(duì)促排卵前體質(zhì)量分層后結(jié)果顯示促排卵前BMI<24 kg/m2的患者中，觀察組的排卵率顯著高于對(duì)照組 (P<0.05)。而B(niǎo)MI≥24 kg/m2的患者中，兩組的排卵率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該研究與山惠枝等[21]的研究結(jié)果一致，進(jìn)一步印證了BMI升高會(huì)負(fù)向影響PCOS的促排卵過(guò)程，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了促排卵前體質(zhì)量控制的重要性。

綜上所述，在進(jìn)行來(lái)曲唑促排治療的PCOS不孕患者，促排前的綜合干預(yù)處理能夠改善患者的激素濃度，通過(guò)降低AMH、LH、LH/FSH等，進(jìn)而增加卵巢的反應(yīng)性，提高來(lái)曲唑的排卵率，尤其是體質(zhì)量指數(shù)控制在正?；蚱偷幕颊咝Ч葹轱@著。