丁粉干，王龍飛，段亞偉，王國慶，王 玲，陳平圣，張麗華

甲狀腺內(nèi)胸腺癌(intrathyroid thymic carcinoma, ITTC)是一種罕見的甲狀腺內(nèi)惡性腫瘤，原名為甲狀腺顯示胸腺樣分化的癌(carcinoma showing thymus like differentiation, CASTLE)，該腫瘤于1991年由Chan和Rosai首次報道并命名[1]，并于2004年被WHO列為獨立的甲狀腺腫瘤納入分類，WHO(2017版)內(nèi)分泌器官腫瘤分類更名為ITTC[2]。由于該病較為罕見，且臨床特征、影像學(xué)檢查均缺乏特異性，術(shù)前難以診斷；細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué)檢查時也易與甲狀腺原發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌及淋巴上皮樣癌等預(yù)后較差的腫瘤相混淆，提高對本病的認(rèn)識對于選擇合適的治療策略及指導(dǎo)患者預(yù)后方面等均有重要的臨床意義。因此，本文現(xiàn)報道2例ITTC，總結(jié)該病的臨床及病理特征，以提高對該病的認(rèn)識。

1 材料與方法

1.1 臨床資料例1，女性，81歲，因“咽部不適伴干咳半年伴呼吸不暢”入院，查體：頸部右側(cè)可觸及大小3.0 cm×2.0 cm的類圓形腫塊，質(zhì)較硬，隨吞咽上下活動，無明顯壓痛。實驗室檢查：TG、促甲狀腺素(TSH)、T3、T4水平正常。甲狀腺CT平掃示：甲狀腺密度不均伴右葉占位，甲狀腺癌可能。行穿刺細(xì)胞學(xué)檢查明確性質(zhì)。例2，女性，66歲，因“咽部不適伴干咳1年伴聲嘶”入院。查體：頸部中下部輕度隆起，甲狀腺右葉捫及大小2.5 cm×2.0 cm腫塊，無搏動感，無壓痛，邊界清，隨吞咽上下移動。實驗室檢查：TG、TSH、T3、T4水平正常。甲狀腺彩超示：甲狀腺右葉低回聲腫塊。甲狀腺CT增強和二維重建示：甲狀腺右葉后方占位，惡性可能大，病灶與鄰近氣管、食管分界欠清。行右側(cè)甲狀腺癌擴大根治術(shù)+右側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)+氣管內(nèi)腫瘤切除術(shù)。

1.2 方法例1術(shù)前行甲狀腺腫塊穿刺制作細(xì)胞印片，并用10%中性福爾馬林固定標(biāo)本制作石蠟切片，同時行免疫組化標(biāo)記以明確病變性質(zhì)；2例術(shù)后切除標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片、HE染色、鏡下觀察，例2同時行免疫組化標(biāo)記。免疫組化采用EnVision兩步法。所用抗體包括CD5、CD117、p63、CKpan、CK5/6、p40、BCL-2、CK19、Ki-67、TTF-1、Syn、CgA、CD56、TG、降鈣素。

2 結(jié)果

2.1 細(xì)胞病理學(xué)例1，細(xì)胞印片(圖1)及細(xì)胞蠟塊(圖2)檢查顯示：腫瘤細(xì)胞呈小片狀及簇狀分布，其中散在少量淋巴細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞大小不一，異型明顯；核質(zhì)比大，細(xì)胞界限不清，胞質(zhì)少，弱嗜酸性，核呈圓形或卵圓形，空泡狀，可見小核仁，核分裂象少見。

2.2 組織病理學(xué)眼觀：例1，右側(cè)甲狀腺組織，甲狀腺內(nèi)見一實性結(jié)節(jié)，大小3.0 cm×2.0 cm×2.0 cm，切面灰白色，質(zhì)稍硬，邊界不清，與周圍組織粘連。例2，右側(cè)甲狀腺和氣管組織，甲狀腺內(nèi)見灰白色腫塊，大小2.5 cm×2 cm×1.5 cm，質(zhì)硬，分葉狀，腫瘤侵犯氣管。鏡檢：腫瘤均呈膨脹性生長，例1腫瘤累及至甲狀腺外軟組織，例2癌組織浸潤或穿插于甲狀腺濾泡之間(圖3)，局灶區(qū)域侵犯支氣管壁全層(圖4)。2例腫瘤組織均由巢狀、島狀或相互吻合的梁帶狀分布的上皮樣瘤細(xì)胞組成，可類似胸腺腫瘤的分葉狀結(jié)構(gòu)，其間由寬窄不一的致密纖維組織分隔(圖5)，內(nèi)含多少不等的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。腫瘤細(xì)胞多邊形、鱗狀或合體樣，胞界不清，胞質(zhì)豐富、弱嗜酸性，核較大、圓形或卵圓形、染色質(zhì)空泡狀，可見居中或偏位的嗜伊紅色小核仁，核分裂象少見；例2部分區(qū)域可見不同程度鱗狀分化(圖5)。

2.3 免疫表型例1：CD5(圖6)、CD117(圖7)、p63、CK5/6均彌漫陽性，Ki-67增殖指數(shù)約10%。例2：CD5(圖8)、CD117(圖9)、p63(圖10)、CKpan、CK5/6、p40、BCL-2、CK19均彌漫陽性，Ki-67增殖指數(shù)約20%，TTF-1、Syn、CgA、CD56、TG、降鈣素均陰性。

2.4 病理診斷例1：“右側(cè)”甲狀腺組織ITTC，癌組織侵犯周圍結(jié)締組織。例2：“右側(cè)”甲狀腺組織ITTC，癌組織侵犯支氣管壁全層。

3 討論

ITTC的臨床特征因人而異，好發(fā)于成人，患者平均年齡50.8歲，男女比約1∶1.3。腫瘤主要累及甲狀腺下極，該部位常為甲狀腺異位胸腺組織或鰓嚢殘余的位置[3]?；颊叨鄶?shù)以頸部無痛性包塊就診，部分病例累及喉返神經(jīng)而出現(xiàn)聲嘶癥狀，也會因結(jié)節(jié)較大壓迫而產(chǎn)生呼吸困難及吞咽困難。甲狀腺超聲多表現(xiàn)為低回聲腫塊[4]，CT檢查可顯示為境界相對清楚的軟組織塊影，也可向周圍呈浸潤性生長，累及甲狀腺外組織，以喉返神經(jīng)最常見，其次為氣管和食管。

本病具有獨特的組織學(xué)結(jié)構(gòu)及免疫表型特點，診斷并不十分困難，但因其罕見，有時難以考慮到，尤其是作甲狀腺細(xì)針穿刺時，更易誤診。其細(xì)胞學(xué)特征與甲狀腺原發(fā)性鱗形細(xì)胞癌、未分化癌等非常相似，在診斷時需加以鑒別，細(xì)胞學(xué)診斷有待于經(jīng)驗的積累?？偨Y(jié)其細(xì)胞學(xué)特點，主要包括：腫瘤細(xì)胞的黏附性強，常呈片狀或簇狀分布，也可見單個散在分布，背景中可見小淋巴細(xì)胞；腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)少，細(xì)胞界限不清；核呈圓形或卵圓形，可見小核仁，核分裂少見。因此，對于高度疑為甲狀腺上皮源性惡性腫瘤病例，如果細(xì)胞學(xué)形態(tài)未見明確的乳頭狀癌或濾泡性癌的特征，而癌細(xì)胞又具有上述形態(tài)特點，在診斷未分化癌、鱗形細(xì)胞癌等腫瘤之前，也應(yīng)考慮ITTC的可能性，輔以CKpan、CD5及CD117免疫組化染色可證實ITTC的診斷。

①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩

雖然細(xì)胞學(xué)可以做出ITTC的診斷，但確診尚有待于手術(shù)切除標(biāo)本的病理組織學(xué)檢查。該腫瘤常界限清楚，質(zhì)硬，灰白色略呈分葉狀，邊緣呈膨脹性生長，局部可侵犯周圍甲狀腺外組織。腫瘤細(xì)胞被寬窄不一的纖維組織分隔成巢狀、島狀或梁狀，纖維間隔內(nèi)或癌巢內(nèi)常伴有多少不等的淋巴細(xì)胞浸潤，形態(tài)與胸腺上皮性腫瘤相似，特別是B3型胸腺瘤或高分化胸腺癌。組織學(xué)上應(yīng)與甲狀腺未分化癌、甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺轉(zhuǎn)移性淋巴上皮瘤樣癌、濾泡樹突細(xì)胞肉瘤等鑒別。

ITTC的免疫表型與胸腺癌完全一致，即CD5、CD117陽性[5]。CD5、CD117被認(rèn)為是診斷ITTC的重要指標(biāo)，但也有少數(shù)CASTLE病例不表達CD5。Ito等[6]報道的一組ITTC中，CD5的陽性率僅為82%，因此缺乏CD5的表達并不能完全排除ITTC，應(yīng)加做CD117，以除外CD5陰性ITTC的可能。CD117為c-kit原癌基因的蛋白產(chǎn)物，在胸腺癌中常高表達，而在胸腺瘤及非腫瘤性胸腺組織內(nèi)常陰性。目前，CD5/CD117雙陽性可作為診斷ITTC的特異性免疫標(biāo)記。此外，高分子量CK、BCL-2、CEA和p63的表達也可為腫瘤起源于胸腺提供證據(jù)，這些指標(biāo)也是鑒別甲狀腺癌和其他甲狀腺腫瘤有用的診斷指標(biāo)[7]。腫瘤細(xì)胞p40、p63、CK5/6、HMWK陽性，進一步證實ITTC在本質(zhì)上具有鱗狀細(xì)胞分化特性，但CD5和CD117陽性有助于與鱗狀細(xì)胞癌鑒別。此外，部分病例伴有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽性，提示ITTC可能具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征。

ITTC因生長于頸部淺表部位，易于早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，故病程較長，預(yù)后較好[8]。本文2例患者均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，例1術(shù)后輔以放療并隨訪6個月，例2術(shù)后未行輔助治療并隨訪62個月，均未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。