龍擁軍，卓麗華，唐春耕，黃國平，周 明

（四川省精神衛(wèi)生中心·綿陽市第三人民醫(yī)院，四川 綿陽 621000*通信作者：周 明，E-mail：mia_zzz@163.com）

重性抑郁障礙（Major depressive disorder，MDD）是一種嚴(yán)重的精神疾病，表現(xiàn)為持續(xù)的心境抑郁、興趣或愉悅感喪失等。在美國，MDD年患病率約為6.6%，終身患病率為16.2%［1］。目前，抗抑郁藥物是治療MDD的首選方法，可通過改變神經(jīng)活動來改善患者的抑郁癥狀［2-3］。然而，約有30%的MDD患者對藥物治療無反應(yīng)，但這種與治療反應(yīng)相關(guān)的病理生理學(xué)機(jī)制及其與神經(jīng)活動改變的聯(lián)系尚不清楚。自發(fā)性神經(jīng)活動是衡量神經(jīng)生物學(xué)功能的重要指標(biāo)，它參與了調(diào)節(jié)感覺、認(rèn)知、運(yùn)動驅(qū)動的神經(jīng)反應(yīng)［4］。目前已有多種方法來測量自發(fā)性神經(jīng)活動，主要包括功能磁共振成像（fMRI）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）。在fMRI研究中，血氧水平依賴（BOLD）信號是表征自發(fā)性神經(jīng)活動的重要指標(biāo)［5］，而SPECT和PET則通過探測靜息時局部腦血流量（rCBF），以量化平均自發(fā)性神經(jīng)活動［6］。既往研究顯示，MDD患者對抗抑郁藥物治療的反應(yīng)性不同，表現(xiàn)出的神經(jīng)活動也不同，且不同的研究得到的結(jié)果大相徑庭［3］，可能是因?yàn)闃颖镜倪x擇、患者人口學(xué)特征、臨床特征以及分析方法不同等。因此，本研究通過Meta分析對MDD患者一致的神經(jīng)活動改變進(jìn)行研究，并探討治療有效和無效的MDD患者腦神經(jīng)活動的差異，為探索抗抑郁藥物治療效果的病理生理學(xué)機(jī)制提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①受試者為符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）標(biāo)準(zhǔn)診斷的MDD患者，并與健康對照組進(jìn)行了對比；②使用靜息態(tài)功能磁共振或其他相似的研究方法來評價MDD患者腦功能活動改變，包括PET、SPECT、ASL；③使用了全腦分析方法，并報(bào)告了標(biāo)準(zhǔn)立體空間坐標(biāo)，例如Talairach/Tournoux空間或Montreal Neurological Institute（MNI）空間；④經(jīng)過6周的藥物治療，漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版（Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17）總評分減分率＜50%的定義為治療無效，HAMD-17總評分減分率＞50%的定義為治療有效。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺少必要的信息，例如主要結(jié)果的解剖坐標(biāo)，并且在聯(lián)系作者之后仍不能獲得；②抑郁癥繼發(fā)于其他軀體疾病，如顳葉癲癇或多發(fā)性硬化等；③使用感興趣區(qū)域的研究方法。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

由兩位研究人員獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）以及PubMed、Embase和Web of Science數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，檢索時限為2000年1月-2018年12月。檢索詞至少包括一個診斷性關(guān)鍵詞（英文檢索詞：“depression”或“major depressive disorder”或“unipolar disorder”；中文檢索詞：“抑郁癥”或“重性抑郁障礙”或“單相抑郁”）和至少一個方法學(xué)關(guān)鍵詞（英文檢索詞：“resting”或“resting-state”或“resting-state MRI”或“resting-state fMRI”或“restingstate PET”或“resting-state SPECT”或“resting-state ASL”，“ReHo”或“ALFF”或“rCBF”或“rCMRglu”；中文檢索詞：“靜息態(tài)MRI”或“PET”或“SPECT”）。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者對初步檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選并提取信息，若有分歧，請第三位研究者進(jìn)行討論。研究人員對文獻(xiàn)的作者、機(jī)構(gòu)和資金來源等信息不知情，以盡量減少潛在的偏見。對納入的文獻(xiàn)提取如下信息：被試樣本量、性別、年齡、病程、用藥前后抑郁癥狀嚴(yán)重程度評分、評估腦活動的影像模態(tài)、激活區(qū)峰值坐標(biāo)（peak coordinate）等。對于樣本重疊的研究，納入其樣本最大的研究。對于有多組獨(dú)立患者與健康對照組比較的研究，將適當(dāng)?shù)淖鴺?biāo)提取出來分別作為單獨(dú)的數(shù)據(jù)集。

1.4 質(zhì)量評估

由兩位研究人員獨(dú)立審閱論文，對照13項(xiàng)質(zhì)量檢查表對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評估，包括臨床資料、人口學(xué)資料及影像方法三個方面。并對診斷程序、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征、樣本量、MRI采集參數(shù)、分析方法和結(jié)果報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行完整性評級。若兩位研究人員的評分結(jié)果有差異，則通過討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

使用AES-SDM 5.51（anisotropic effect sizesigned differential mapping，5.15 version，http：//www.sdmproject.com/software）進(jìn)行Meta分析［7］。首先，整理并記錄基于全腦分析得到組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)的MNI峰值坐標(biāo)，若原始文獻(xiàn)提供的結(jié)果坐標(biāo)為Talairach坐標(biāo)系，則先進(jìn)行坐標(biāo)轉(zhuǎn)換，再使用報(bào)告的峰值坐標(biāo)重建患者和對照組之間信號差異的效應(yīng)圖。通過對每篇納入文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)圖應(yīng)用基于體素的計(jì)算方法計(jì)算信號差異統(tǒng)計(jì)圖平均值，得到所有納入文獻(xiàn)的信號差異平均統(tǒng)計(jì)圖。最后，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)化檢驗(yàn)得到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，通過創(chuàng)建無效分布而直接得到P值。計(jì)算過程中使用AES-SDM默認(rèn)的內(nèi)核大小和閾值，即：半高寬（FWHM）=20 mm，P=0.005，集簇大?。?0個體素［7］。由于納入的文獻(xiàn)較少，故未進(jìn)行亞組分析。本研究應(yīng)用基于全腦體素的jack-knife敏感性分析來檢測結(jié)果的可靠性，并使用Q統(tǒng)計(jì)量的隨機(jī)效應(yīng)模型檢驗(yàn)各原始研究之間的異質(zhì)性，若P＞0.05，則表明各項(xiàng)研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。若發(fā)現(xiàn)具有顯著異質(zhì)性的腦區(qū)、且該腦區(qū)與Meta分析的主要結(jié)果重疊，則使用Meta回歸分析以了解研究之間異質(zhì)性的來源，如患者的平均年齡、病程、抑郁癥狀嚴(yán)重程度、女性患者的百分比。概率閾值降低到0.0005，以盡量減少虛假關(guān)聯(lián)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)472篇，經(jīng)過查重、對標(biāo)題、摘要和全文進(jìn)行閱讀后，最終納入文獻(xiàn)8篇。文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

最終納入的8篇文獻(xiàn)共包括13個獨(dú)立的數(shù)據(jù)集，其中7個為治療有效的數(shù)據(jù)集（患者組123例、對照組150例），6個為治療無效的數(shù)據(jù)集（患者組165例、對照組154例）。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療有效的MDD患者與健康對照組比較

與健康對照組相比，治療有效的MDD患者左側(cè)小腦（峰值坐標(biāo)：X=-22，Y=-78，Z=-18）、左側(cè)顳葉（峰值坐標(biāo)：X=-50，Y=-30，Z=-8）及右側(cè)角回（峰值坐標(biāo)：X=48，Y=-66，Z=36）的腦功能活動增加，左側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)（峰值坐標(biāo)：X=-10，Y=-2，Z=72）腦功能活動降低。見表2、圖2。

2.3.2 治療無效的MDD患者與健康對照組比較

與健康對照組相比，治療無效的MDD患者雙側(cè)額上回、前扣帶回（峰值坐標(biāo)：X=12，Y=42，Z=-4）腦功能活動增加，左側(cè)額下回（峰值坐標(biāo)：X=-48，Y=16，Z=6）腦功能活動降低。見表3、圖3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表2 治療有效的MDD患者與健康對照組相比存在差異的腦區(qū)

表3 治療無效的MDD患者與健康對照組相比存在差異的腦區(qū)

圖2 治療有效的MDD患者與健康對照組腦功能活動存在差異的腦區(qū)

圖3 治療無效的MDD患者與健康對照組相比腦功能活動存在差異的腦區(qū)

2.3.3 可靠性檢驗(yàn)

全腦jack-knife敏感性分析表明，在治療有效的MDD患者中，左側(cè)小腦及左側(cè)顳葉腦功能活動增加的結(jié)果具有高度的可重復(fù)性，因?yàn)檫@些結(jié)論在全部7次敏感性分析中均有顯著意義。而右側(cè)角回、左側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)腦功能活動改變的結(jié)果也具有較高的可重復(fù)性，因?yàn)槠湓?次敏感性分析中有顯著意義。在抗抑郁藥物治療無效的MDD患者中，右側(cè)額上回、前扣帶回腦功能活動增加的結(jié)果具有高度可重復(fù)性，在全部6次敏感性分析中均有顯著意義。見表4、表5。

表4 治療有效的MDD患者腦功能活動研究的敏感性分析

表5 治療無效的MDD患者腦功能活動研究的敏感性分析

2.3.4 Meta回歸分析

使用Meta回歸分析探索了靜息態(tài)腦功能活動改變與臨床數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián)，包括患者的平均年齡、病程、抑郁癥狀嚴(yán)重程度、女性患者的百分比，在P＜0.0005閾值下，均無顯著性相關(guān)。

3 討 論

本研究對通過靜息態(tài)腦功能影像探索抗抑郁藥物治療效果的神經(jīng)活動機(jī)制的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，治療有效的MDD患者左側(cè)小腦及左側(cè)顳葉腦功能活動增加，而治療無反應(yīng)的MDD患者額上回、前扣帶回腦功能活動增加。通過驗(yàn)證，這些結(jié)果具有較高的可靠性。

本研究結(jié)果表明，與健康對照組相比，治療有效的MDD患者左側(cè)小腦及左側(cè)顳葉腦功能活動增加。除了運(yùn)動控制功能以外，小腦在情緒感知和認(rèn)知加工方面也起到了重要作用［8］。Parvizi等［9］針對小腦損害的研究也證實(shí)了小腦與認(rèn)知-情感功能的關(guān)系，即小腦能自動調(diào)節(jié)情緒的執(zhí)行，以適應(yīng)潛在刺激的認(rèn)知和情境。既往Meta分析結(jié)果顯示，未經(jīng)治療的MDD患者小腦ALFF活動降低［10］。而靜息態(tài)局部一致性（ReHo）MRI研究表明，難治性抑郁癥患者小腦ReHo活動降低；治療緩解后，患者小腦功能活動增加［11-12］，與本研究結(jié)果一致。故可推測，小腦功能活動降低可能是抑郁癥患者的內(nèi)在腦影像表現(xiàn)，而經(jīng)抗抑郁藥物治療有效的MDD患者則表現(xiàn)為小腦活動增加，提示小腦功能活動的增加或降低可能是預(yù)測MDD患者治療反應(yīng)的影像學(xué)指標(biāo)。此外，本研究中，治療有效的MDD患者左側(cè)顳葉腦功能活動增加。Lai等［14］研究表明，經(jīng)度洛西汀治療緩解后的MDD患者右側(cè)顳上回局部一致性功能活動減低，與本研究結(jié)果不一致，可能的原因是：該研究樣本量相對較小，且納入的MDD患者合并了驚恐障礙，而本研究所納入的對象是無合并癥的MDD患者。因此，本研究結(jié)果提示左側(cè)顳葉腦功能活動增加可能是MDD患者治療有效的影像學(xué)指標(biāo)。

本研究結(jié)果表明，與健康對照組相比，治療無反應(yīng)的MDD患者額上回、前扣帶回腦功能活動增加。作為皮質(zhì)-邊緣網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，前扣帶回和額上回與抑郁癥患者情緒障礙和情感調(diào)節(jié)有關(guān)［15］。接受抗抑郁藥治療后，MDD患者前扣帶回ALFF活動增加，而未治療的MDD患者卻未出現(xiàn)此結(jié)果［10］。目前，已有較多針對抗抑郁藥物作用機(jī)制的研究，大部分抗抑郁藥物都是依靠抑制血清素、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等單胺類物質(zhì)的攝取來降低突觸的使用率［16］。姜芳等［17］研究表明，與非難治性抑郁癥患者相比，難治性抑郁癥患者前扣帶回的血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合較低。結(jié)合本研究的結(jié)果，推測MDD患者前扣帶回腦功能活動增加可能是藥物治療后的反應(yīng)，并不能作為評價藥物治療反應(yīng)的指標(biāo)。

本研究具有一定的局限性。首先，基于峰值坐標(biāo)的Meta分析并不是建立在原始統(tǒng)計(jì)圖上的分析，可能在一定程度上降低了本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性；其次，由于符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)較少，未能進(jìn)行亞組分析。今后，隨著針對抑郁癥治療反應(yīng)的研究越來越多，基于大量原始研究的Meta分析結(jié)果將更具可靠性，并且可通過亞組分析進(jìn)一步探索病程、性別及抑郁癥嚴(yán)重程度等因素對結(jié)果的影響。