出樹(shù)強(qiáng)，陳瑋姍，陳少華，徐艷娟，晉 龍，黃種心

子宮頸微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma MDA)又叫惡性腺瘤，是一種分化良好的胃型黏液腺癌。MDA非常少見(jiàn)，在所有子宮頸腺癌中僅占1%～3%[1]。最常見(jiàn)的臨床癥狀為陰道出血或黏液樣物，最常見(jiàn)的體征為子宮頸肥大，因腫瘤病灶位置較深且病理形態(tài)分化良好，常規(guī)檢查無(wú)特異性表現(xiàn)，因此臨床和病理誤診率、漏診率均較高[2]。MDA比普通型子宮頸腺癌預(yù)后更差，侵襲性更強(qiáng)[3]，臨床和病理醫(yī)師需加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，才能準(zhǔn)確診斷該腫瘤。本文報(bào)道4例子宮頸MDA，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)探討其臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷和鑒別診斷等，以期提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 材料收集福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、福建省泉州市第一醫(yī)院2006年1月～2019年10月收治的4例子宮頸MDA，HE切片及免疫組化切片均由兩位高年資病理醫(yī)師復(fù)閱確認(rèn)；同時(shí)收集患者的臨床、影像學(xué)資料并進(jìn)行隨訪。

1.2 方法所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片、HE染色。免疫組化染色采用EnVision法，DAB顯色，蘇木精復(fù)染。一抗包括Ki-67、MUC6、CK7、CEA、p53、p16、ER、PR。所選抗體及試劑盒均為即用型，均購(gòu)自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征4例患者年齡33～52歲，平均42歲。有陰道出血史者2例，黏液樣白帶增多者2例。婦科檢查4例患者均表現(xiàn)為子宮頸肥大，其中1例子宮頸外口見(jiàn)菜花狀腫物。影像學(xué)檢查中，4例婦科彩超均未發(fā)現(xiàn)子宮頸病變，1例通過(guò)MRI可見(jiàn)子宮頸占位性病變(圖1)。4例病理診斷均為MDA，其中1例伴中分化胃型腺癌。腫瘤最大徑2～6.2 cm，平均4.4 cm。3例行全子宮+雙側(cè)附件+雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后輔助放療；余1例因拒絕行手術(shù)治療，僅行活檢+放療+化療。4例患者隨訪時(shí)間12～40個(gè)月，在隨訪時(shí)間內(nèi)2例未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其中1例33歲患者在術(shù)后3年轉(zhuǎn)移至右側(cè)盆腔壁；另1例未行根治性手術(shù)患者隨訪1年后出現(xiàn)膀胱轉(zhuǎn)移(表1)。

圖1 MRI示子宮頸占位性病變

2.2 眼觀4例患者子宮頸外觀均明顯肥大，外翻呈桶狀或拳頭狀(圖2)。3例表面黏膜光滑；1例輕度糜爛，可見(jiàn)一菜花狀腫物。切面均呈灰白色，質(zhì)地較硬，可見(jiàn)黏液。

2.3 鏡檢4例鏡下形態(tài)大致相同。腫瘤腺體由黏液腺上皮細(xì)胞構(gòu)成，位于子宮頸黏膜下，向深層呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)(圖3)，3例浸潤(rùn)至子宮頸纖維肌壁深層，1例浸潤(rùn)子宮頸全層，并累及左右子宮旁組織；腫瘤腺體形狀多樣，2例呈圓形、卵圓形，2例成角、扭曲狀(圖4)；腺上皮細(xì)胞分化良好，均為高柱狀，核位于基底部，無(wú)明顯核仁，核分裂象罕見(jiàn)(圖5)；腫瘤周邊均可見(jiàn)明顯促纖維結(jié)締組織反應(yīng)和輕微的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。其中例2大部分區(qū)域分化良好(MDA區(qū)域)，局灶區(qū)域異型明顯(胃型腺癌區(qū)域)，異型明顯區(qū)域腺體大小不等，呈乳頭狀、管狀或篩狀(圖6)，胞質(zhì)可見(jiàn)黏液，胞質(zhì)嗜酸或淡染，核大，呈泡狀核，核仁明顯，核質(zhì)比增高，核分裂象易見(jiàn)(圖7)。

2.4 免疫表型4例MDA腺上皮MUC6(圖8)、CK7、CEA、p53均陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)10%～30%，而p16、ER、PR均陰性；其中例2胃型腺癌區(qū)域Ki-67增殖指數(shù)達(dá)80%，其余免疫表型同MDA區(qū)域。

3 討論

MDA于1870年由Gusserow首次報(bào)道，并命名為惡性腺瘤。1975年Silverberg和Hurt[4]重新定義該疾病，并將其稱為子宮頸MDA。WHO(2003)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類首次命名該腫瘤，并將MDA歸類為子宮頸黏液腺癌的特殊亞型，WHO(2014)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類新增胃型黏液腺癌亞型，并將MDA定義為分化極好的胃型黏液腺癌[3]。由于MDA極少見(jiàn)，目前該腫瘤的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)研究認(rèn)為MDA的發(fā)病與HPV感染無(wú)關(guān)[5]；有研究發(fā)現(xiàn)MDA患者常合并有Peutz-Jeghers綜合征，兩者可能由同一種基因突變引起[6]；也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)MDA常伴有小葉狀宮頸管腺體增生，兩者具有相似的臨床和組織學(xué)特征，以及相似的分子遺傳學(xué)特征[7]，因而推測(cè)小葉狀宮頸管腺體增生可能是MDA的癌前病變。

3.1 臨床特征MDA好發(fā)于中年女性，平均發(fā)病年齡42歲。常無(wú)特征性臨床表現(xiàn)和檢查方法。臨床癥狀主要為陰道出血或黏液樣物；體征主要為子宮頸肥大，可達(dá)正常子宮頸的數(shù)倍[8]。影像學(xué)檢查中，MRI推薦為首選檢查方法，可見(jiàn)子宮頸肥大以及子宮頸深層間質(zhì)內(nèi)有多囊性損害，腫物在T1W1呈低信號(hào)，T2W2呈高信號(hào)[9-10]。本組病例特征與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。值得注意的是，本組4例患者術(shù)前彩超均未發(fā)現(xiàn)子宮頸明顯占位病變，其中1例行子宮頸MRI進(jìn)一步檢查提示惡性可能。因此，對(duì)于陰道出血或多量排液而常規(guī)檢查無(wú)異常的患者可建議行MRI檢查。

表1 4例子宮頸微偏腺癌的臨床資料

②③④⑤⑥⑦⑧

3.2 組織病理學(xué)特征MDA大體觀察表現(xiàn)為子宮頸明顯肥大，呈桶狀擴(kuò)張，表面可見(jiàn)較多黏液或出血。鏡下可見(jiàn)MDA由黏液腺上皮細(xì)胞組成，常浸潤(rùn)子宮頸深層間質(zhì)，腫瘤腺體形態(tài)多樣，呈卵圓形、扭曲狀、乳頭狀、小巢片狀等；腫瘤細(xì)胞多呈高柱狀，胞內(nèi)含豐富黏液，核位于基底層，無(wú)明顯核仁，核分裂象罕見(jiàn)，異型性??；腫瘤周邊可見(jiàn)間質(zhì)反應(yīng)。本組4例患者子宮頸均明顯肥大，2例腫瘤腺體分化良好,1例輕度異型，另一例與胃型腺癌相混合，其中MDA區(qū)域分化良好，胃型腺癌區(qū)域異型明顯。目前國(guó)內(nèi)外僅2篇文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道MDA伴胃型腺癌，McCluggage等[12]認(rèn)為MDA和胃型腺癌具有相似的分子遺傳學(xué)特點(diǎn)，這兩種形態(tài)本質(zhì)上均屬于胃型腺癌，只不過(guò)分化程度及生長(zhǎng)方式不同。需特別注意的是，子宮頸內(nèi)膜隱窩、隧道樣腺叢等子宮頸良性病變亦可深入到子宮頸深層間質(zhì)，需與MDA具有欺騙性的鏡下形態(tài)相鑒別，有學(xué)者認(rèn)為如果子宮頸腺體浸潤(rùn)超過(guò)上皮下(>5 mm)，惡性腫瘤的可能大，李彥敏等[13]通過(guò)研究亦發(fā)現(xiàn)子宮頸粗針穿刺活檢深度(>5 mm)，有助于MDA的早期診斷。

3.3 免疫表型和黏液染色由于MDA的組織形態(tài)學(xué)具有欺騙性，常導(dǎo)致誤、漏診，因此需聯(lián)合免疫組化和黏液染色協(xié)助診斷。免疫表型：MDA通常表達(dá)幽門腺黏液標(biāo)志物MUC6和HIK1083，并表達(dá)CK7、p53和CEA，且Ki-67增殖指數(shù)高于正常子宮頸腺體，但p16與普通型子宮頸腺癌彌漫陽(yáng)性相反，MDA通常呈陰性或局灶陽(yáng)性[14]。MDA腫瘤細(xì)胞內(nèi)黏液與正常子宮頸腺上皮相反，MDA腺體主要分泌中性黏液及少量酸性黏液，阿利新藍(lán)-過(guò)碘酸雪夫(AB/PAS)黏液染色有助于鑒別，MDA腺體呈紅色，而正常子宮頸腺體呈紫色[15]。本組病例MUC6、CK7、CEA和p53均陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)10%～30%，與上述研究結(jié)果一致。

3.4 鑒別診斷(1)子宮頸高分化腺癌：腺體結(jié)構(gòu)紊亂，存在腺體背靠背或共壁現(xiàn)象，腫瘤細(xì)胞異型明顯，免疫組化p16常陽(yáng)性，MUC6陰性。MDA腺體結(jié)構(gòu)異型小，無(wú)共壁現(xiàn)象，腫瘤細(xì)胞核質(zhì)比低，細(xì)胞異型性小，核分裂象罕見(jiàn)，免疫組化標(biāo)記p16陰性或斑駁陽(yáng)性，MUC6彌漫陽(yáng)性。(2)子宮頸良性腺體增生：如小葉狀子宮頸腺體增生、子宮頸腺體隧道樣腺叢等。腺體主要集中在子宮頸表面，缺乏浸潤(rùn)特征，腺體結(jié)構(gòu)和細(xì)胞無(wú)異型，且Ki-67增殖指數(shù)低。(3)其他：如子宮頸內(nèi)膜異位、子宮頸微腺體增生、中腎管殘余或增生等，通過(guò)形態(tài)學(xué)及免疫組化易于鑒別。

3.5 治療及預(yù)后因子宮頸MDA較少見(jiàn)，目前該病尚無(wú)規(guī)范化治療方案，多按同期子宮頸腺癌治療。早期患者以手術(shù)治療為主，術(shù)后根據(jù)患者情況，選擇輔助放、化療[2]。晚期患者原則上宜采用放療為主的治療方式，但由于MDA作為特殊類型的子宮頸腺癌對(duì)放、化療不敏感，因此仍首選根治性全子宮、雙側(cè)附件及盆腔淋巴結(jié)清除術(shù)，術(shù)后輔助放、化療[16]。MDA預(yù)后差，臨床分期及手術(shù)范圍是影響患者預(yù)后的主要因素。本組2例患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中例3轉(zhuǎn)移至盆腔壁，可能與該患者臨床分期高、手術(shù)切除不完整相關(guān)；例4轉(zhuǎn)移至膀胱，可能與該患者未行根治性手術(shù)有關(guān)。