陳恬恬 馬丙祥 張晰 王怡珍

摘 要 目的：基于髓鞘相關抑制因子為中藥促神經再生相關作用靶點的研究提供參考。方法：以“髓鞘相關抑制因子”“促神經再生”“中藥”“Myelin-associated inhibitor factors”“MAIFs”“Promote nerve regeneration”“Traditional Chinese medicine”“Chinese medicine”“TCM”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數(shù)據(jù)、維普網、 PubMed、 Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2005年1月-2020年1月發(fā)表的相關文獻，介紹髓鞘相關抑制因子的組成及抑制神經再生的作用機制，并歸納中藥基于髓鞘相關抑制因子促神經再生的靶點研究進展。結果與結論：共檢索到相關文獻96篇，其中有效文獻49篇。髓鞘相關抑制因子包括勿動蛋白（Nogo）、少突膠質細胞髓磷脂糖蛋白（OMgp）和髓磷脂相關蛋白（MAG），3種蛋白可通過與Nogo受體結合形成三聚體復合受體，激活Rho A產生Rho激酶，兩者結合激活催化區(qū)，使肌球蛋白輕鏈磷酸化并抑制肌球蛋白輕鏈激酶活性，導致生長錐回縮、塌陷以及生長錐細胞骨架重排，從而抑制軸突生長;可活化單絲氨酸蛋白激酶1，導致絲切蛋白因子磷酸化后失活、解聚，從而抑制軸突導向;還可通過細胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體激活蛋白激酶C，促進Ca2+內流，抑制軸突生長。中藥復方侯氏黑散、脊髓康、復健片、滋陰固本方、補腎益髓方等，以及中藥活性成分三七總皂苷、苦參素、山楂總黃酮等均可通過降低Nogo蛋白表達從而促神經再生;中藥復方復健片、首烏仙海片以及中藥活性成分木瓜苷均可通過降低OMgp蛋白表達從而促神經再生;中藥復方髓復康、補陽還五湯可通過降低MAG蛋白表達從而促進神經再生。中藥可基于髓鞘相關抑制因子Nogo、OMgp、MAG，調節(jié)其上下游通路相關因子表達，從而促進神經再生。后續(xù)可深入挖掘基于髓鞘相關抑制因子促進神經再生的中藥復方或活性成分，以期為促神經再生的相關研究提供參考。

關鍵詞 促神經再生;中藥;髓鞘相關抑制因子;勿動蛋白;少突膠質細胞髓磷脂糖蛋白;髓磷脂相關蛋白;靶點

近年來，中樞神經系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）疾病的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，如腦卒中、腦外傷、脊髓損傷、腦脊髓炎等，患者多遺留不同程度的神經系統(tǒng)后遺癥，給個人、家庭及社會帶來沉重負擔;由于髓鞘相關抑制因子（Myelin-associated inhibitor factors，MAIFs）及其受體等相關通路在神經再生與修復方面的重要調節(jié)作用，使其成為治療CNS疾病的重要靶點之一[1]。目前，相關研究發(fā)現(xiàn)了促進神經再生的勿動蛋白A（Nogo-A）受體拮抗劑NEP 1-40的存在，但其仍處于動物實驗研究階段，暫未應用于臨床[2-3]。而日益升高的CNS患病率促使研究者們不斷地尋找新的能明確治療CNS疾病的藥物。既往研究顯示，中藥能通過影響MAIFs及其受體等的表達發(fā)揮促神經再生的作用，且副作用低[4-5]?；诖?，筆者以“髓鞘相關抑制因子”“促神經再生”“中藥” “Myelin-associated inhibitor factors” “MAIFs”“Promote nerve regeneration” “Traditional Chinese medicine”“Chinese medicine”“TCM”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數(shù)據(jù)、維普網、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2005年1月-2020年1月發(fā)表的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻96篇，其中有效文獻49篇?；谏鲜鑫墨I，本文先介紹MAIFs的組成及其抑制神經再生的作用機制，然后歸納中藥基于MAIFs促神經再生的研究進展，以期為中藥促神經再生相關作用靶點的研究提供參考。

1 MAIFs的組成及其抑制神經再生的作用機制

MAIFs是一組膜結合蛋白，參與CNS各階段的發(fā)育過程，并抑制神經損傷后的再生，主要包括Nogo、少突膠質細胞髓磷脂糖蛋白（OMgp）和髓磷脂相關蛋白（MAG）。這些蛋白在髓鞘中表達，通過與Nogo受體1（NgR1）、NgR2、NgR3和成對的免疫球蛋白樣受體B（Pir B）結合，實現(xiàn)抑制軸突再生的作用[6-7]。

相關研究指出，上述3種蛋白可通過與NgR1結合形成三聚體復合受體，激活Rho A（在發(fā)育過程中主要負責軸突導向分子的信號轉導）產生Rho激酶（ROCK），與MAIFs結合后激活催化區(qū)，使肌球蛋白輕鏈磷酸化并抑制肌球蛋白輕鏈激酶活性，產生應力纖維，降低肌動-肌球蛋白系統(tǒng)的收縮力，導致生長錐回縮、塌陷以及生長錐細胞骨架重排，從而抑制軸突生長[8-10];可活化單絲氨酸蛋白激酶1，導致絲切蛋白因子磷酸化后失活、解聚，抑制軸突導向[11-13];還可通過細胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體激活蛋白激酶C（PKC），促進Ca2+內流，抑制軸突生長[14]，最終引發(fā)髓鞘修復及神經再生受阻。

另外，MAIFs與PirB結合后可激活大量POSH、Shroom3，其中Shroom3一方面可與ROCK途徑匯合，另一方面可激活亮氨酸拉鏈激酶（LZK）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Jun末端激酶（JNK）和肌球蛋白Ⅱ激酶級聯(lián)反應，從而導致軸突生長受阻[15-16]。此外，PirB的磷酸化還能募集SHP1/2蛋白，該蛋白通過使酪氨酸激酶受體B（TrkB）脫磷酸來激活Trk/MAPK途徑，最終通過信號級聯(lián)反應導致肌動蛋白分解，抑制軸突生長[10，16]。NgR1和PirB信號通路能夠抑制ROCK、Rho A以及SHP1/2等下游信號因子，如果某種途徑受到阻礙，可能會發(fā)生相互之間的干擾或代償，從而導致肌動蛋白的分解，最終限制軸突的生長[8-16]。

2 中藥基于Nogo蛋白的促神經再生作用

Nogo是由Reticulon-4（RTN4）基因編碼的含有1 192個氨基酸的跨膜蛋白，通過位于細胞質的氨基區(qū)（Amino-Nogo）將Nogo-A與其另外2個家族異構體Nogo-B和Nogo-C進行區(qū)分。Nogo-A主要表達于有髓軸突以及少突膠質細胞胞體和突起的表面;Nogo-B表達的組織較為廣泛，如肝、肺、腎、大腦、脊髓等;Nogo-C主要在骨骼肌中表達[17]。Nogo-A是Nogo蛋白家族中最重要的亞型，包含2個疏水性跨膜結構域，由細胞表面的跨膜環(huán)狀結構域[即66個氨基酸片段（Nogo-66）]分隔。Amino-Nogo和Nogo-66均可通過和相應的受體結合誘導生長錐塌陷并抑制軸突生長。相關研究發(fā)現(xiàn)，Nogo-66可特異性地阻斷神經纖維的生長，而Amino-Nogo不僅能抑制神經纖維的生長，還能使非神經細胞的遷移和伸展受阻[18-19]。Amino-Nogo中命名為NIG-Δ20和NIG-Δ2的2個區(qū)域是發(fā)揮抑制功能的靶點，前者通過鞘氨醇1磷酸受體2（S1PR2）傳遞信號，后者的受體暫未明確。另外，由于Nogo-A特有的連接結構，使其結合受體的能力明顯優(yōu)于MAG和OMgp[20]。

2.1 中藥復方

2.1.1 侯氏黑散 侯氏黑散由風藥（菊花、防風、桔梗、桂枝、細辛、川芎）和補虛藥（紅參、白術、干姜、茯苓、當歸）組成。相關研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血模型大鼠腦組織中Nogo-A、NgR、RhoA、Rock2 蛋白水平升高;經侯氏黑散干預后，大鼠腦組織中的RhoA、Rock2蛋白水平顯著下降，且能增加神經生長相關蛋白43（GAP-43）、微管相關蛋白2以及神經突起導向因子1（Netrin-1）、Ras相關的C3肉毒素底物（Rac1）的表達[4-5]。Chang JH等[21]也證實侯氏黑散可通過激活腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）/磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路，下調Nogo-A/RhoA/ROCK信號通路，從而發(fā)揮抗缺血性腦卒中的作用。由此提示，侯氏黑散能促進Netrin-1/Rac1信號通路活性，抑制Nogo-A/RhoA/Rock2信號通路活性，從而促進神經功能的修復。

2.1.2 脊髓康 脊髓康由生黃芪、當歸、川芎、丹參、地鱉蟲、赤芍、仙靈脾、制大黃等組成。尤武林等[22]采用Western blotting和聚合酶鏈式反應法檢測脊髓康對急性脊髓損傷模型大鼠Nogo-A、NgR表達的影響，結果發(fā)現(xiàn)大鼠給予脊髓康后，其脊髓中Nogo-A和NgR水平明顯降低，表明脊髓康可保護急性脊髓損傷模型大鼠的神經軸突起。

2.1.3 復健片 復健片由制何首烏、桑寄生、淫羊藿、海馬、草決明組成，具有益精填髓的功效。劉維等[23]研究發(fā)現(xiàn)，復健片可以抑制腦梗死模型大鼠頸髓中Nogo-A、NgR的表達，從而重塑皮質脊髓束，促進缺損神經功能的恢復。

2.1.4 補腎益髓方 補腎益髓方由生地黃、熟地黃、制何首烏、浙貝母、益母草、全蝎、水蛭、天麻、連翹、酒大黃組成，具有補腎兼化痰活血的功效。相關研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，變態(tài)反應性腦脊髓炎（EAE）模型小鼠腦和脊髓中NogoA、NgR、RhoA、ROCKⅡ的mRNA 和蛋白表達水平明顯升高;經補腎益髓方治療后，大鼠腦和脊髓中NgR、RhoA、ROCKⅡ的mRNA 和蛋白表達水平明顯降低[24]。另有研究發(fā)現(xiàn)，補腎益髓方還可減少Nogo-A在EAE模型小鼠大腦皮層、腦室下及側腦室旁不同部位的表達[25]。Fang L等[26]用補腎益髓方治療EAE模型小鼠，結果發(fā)現(xiàn)，小鼠腦或脊髓中NogoA、NgR、RhoA、ROCK的表達水平降低，表明補腎益髓方可以下調NogoA/NgR和RhoA/ROCK信號通路，從而減輕小鼠的軸突損傷并促進神經功能修復。

2.1.5 腦絡欣通 腦絡欣通由黃芪、川芎、當歸、三七、蜈蚣等組成。相關研究發(fā)現(xiàn)，腦絡欣通可減少腦缺血再灌注損傷模型大鼠腦組織中Nogo-A蛋白的表達，保護神經纖維，促進軸突再生[27]。

2.1.6 滋陰固本方 滋陰固本方由黃柏、龜板、知母、熟地黃、陳皮、白芍、巴戟天、干姜、當歸、川牛膝、北沙參、麥冬、生地黃、枸杞子、川楝子組成，具有補益肝腎之效。張玲燕等[28]應用滋陰固本方干預治療EAE模型大鼠，結果發(fā)現(xiàn)，滋陰固本方在EAE模型大鼠急性期可明顯下調Nogo-A蛋白的表達，降低神經功能評分，促進神經功能修復。

2.1.7 補陽還五湯 補陽還五湯由黃芪、當歸尾、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁組成，具有補氣活血、祛瘀通絡的功效。劉建春等[29]用補陽還五湯治療EAE模型大鼠，結果發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯可上調大鼠BDNF的表達，抑制Nogo-A的表達，改善神經生長的微環(huán)境。

2.1.8 清腦益智方 清腦益智方由人參、丹參、麥冬、黃連等組成。朱金墻等[30]研究發(fā)現(xiàn)，清腦益智方可抑制血管性癡呆模型大鼠海馬區(qū)Nogo-A和ROCK-2的表達，從而發(fā)揮促神經元突觸重塑的作用。

2.2 中藥活性成分

2.2.1 三七總皂苷 三七總皂苷是從三七藥材中提取的活性成分。劉煒等[31]研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷治療局灶性腦梗死大鼠的作用與ROCK特異性阻滯劑Y27632相當，均能調節(jié)大鼠腦梗死后Nogo-A/NgR1/Rho通路相關因子的表達。Liu LX等[32]也證實了三七總皂苷能明顯下調大腦中動脈閉塞模型大鼠腦組織中Nogo-A、NgR的表達，從而恢復神經功能。

2.2.2 苦參素 苦參素是從豆科槐屬植物苦參中提取分離出的一種生物堿。張夙等[33]研究發(fā)現(xiàn)，苦參素可抑制EAE模型大鼠脊髓中Nogo-A及其受體NgR的表達。Kan QC等[34]研究苦參堿干預EAE模型大鼠的作用發(fā)現(xiàn)，苦參堿能抑制大鼠脊髓中RhoA的表達，促進蛋白激酶A（PKA）的表達。

2.2.3 紅景天苷 紅景天苷是苯丙素類糖苷，為紅景天的主要有效成分。相關研究發(fā)現(xiàn)，其可明顯降低神經功能損傷，降低Nogo-A及其受體NgR的表達，并能促進腦組織中B淋巴細胞瘤2（Bcl-2）、BDNF的表達[35]。由此可知，紅景天苷發(fā)揮其神經保護作用與促進抗凋亡通路相關因子和神經營養(yǎng)相關因子的表達、抑制Nogo-A及其受體NgR的表達有關。

2.2.4 長春西汀 長春西汀是夾竹桃科植物小長春花的提取物。相關研究發(fā)現(xiàn)，長春西汀能降低慢性腦缺血模型大鼠海馬區(qū)Nogo-A的表達，并可改善認知功能[36]。

2.2.5 山楂葉總黃酮 山楂葉總黃酮是從山楂葉中提取的一系列黃酮類化合物的總稱，包括槲皮素、金絲桃苷、黃酮苷、葒草素、葡荊牡黃酮等多種黃酮類化合物。吳曉光等[37]研究發(fā)現(xiàn)，山楂葉總黃酮可通過調節(jié)Nogo-A和NgR的表達對慢性腦缺血模型大鼠起到了神經保護和促神經再生的作用。

3 中藥基于OMgp蛋白的促神經再生作用

OMgp主要定位于細胞膜，是一種由440個氨基酸組成的糖磷脂酰肌醇（GPI）錨定蛋白，包含一組串聯(lián)的亮氨酸重復序列（LRR）和一個富含半胱氨酸的短基序，主要在腦和脊髓的少突膠質細胞中表達[38]。Lee X等[39]研究發(fā)現(xiàn)，OMgp具有誘導生長錐崩塌、抑制神經軸突生長的功能。與Nogo-A和MAG類似，OMgp也是通過與 NgR1和PirB受體結合，使少突膠質前體細胞向成熟少突膠質細胞分化的途徑受阻，從而抑制軸突生長[40]。

3.1 中藥復方

胡懷強等[41]研究復健片在大鼠腦梗死后重塑腦功能的作用機制時發(fā)現(xiàn)，復健片可降低OMgp的表達，促進腦梗死后的神經再生。王中琳[42]用免疫組化法研究首烏仙海片（由制首烏、仙靈脾、海馬、桑寄生、草決明等組成）對缺血性卒中模型大鼠腦組織中OMgp表達的影響，結果發(fā)現(xiàn)首烏仙海片能明顯下調OMgp的表達，從而促進神經再生。江愛娟等[43]用補腎生髓方和益氣活血方對腦缺血再灌注損傷模型大鼠進行干預，結果發(fā)現(xiàn)，兩者均可促進大鼠腦缺血再灌注損傷后的神經功能恢復，下調Nogo-A、OMgp、MAG 的表達。

3.2 單體成分

木瓜苷是從宣木瓜果實中提取的有效成分。馬競等[44]研究木瓜苷對小鼠腦缺血再灌注損傷的改善作用時發(fā)現(xiàn)，木瓜苷干預后小鼠腦組織損傷明顯緩解，炎癥和凋亡促進因子表達水平降低，OMgp表達水平升高，表明木瓜苷具有緩解組織損傷和促進神經修復的作用。

4 中藥基于MAG蛋白的促神經再生作用

MAG是一種由施萬細胞和少突膠質細胞表達的Ⅰ型跨膜糖蛋白，既能促進胚胎神經元軸突生長，也可以抑制成年神經元（如背根神經節(jié)神經元、視網膜神經節(jié)細胞、脊髓運動神經元、海馬神經元、頸上神經節(jié)神經元和小腦顆粒神經元）的軸突生長[45]。CNS中的MAG對軸突生長的抑制作用需要神經營養(yǎng)素受體作為輔助受體與NgR1結合[46]。與Nogo-A相比，MAG與NgR1的結合力差距較大，故近年來基于此靶點的研究相對偏少，但仍不能忽視其在抑制軸突生長過程中的重要作用。

髓復康由生黃芪、葛根、三七、川芎等組成。張平等[47]研究髓復康對腦缺血模型大鼠腦缺血損傷區(qū)MAG和硫酸軟骨素蛋白多糖的影響，結果發(fā)現(xiàn)，髓復康高、中、低劑量組大鼠腦組織中MAG 和硫酸軟骨素蛋白多糖的表達水平均明顯降低，表明髓復康能改善腦缺血損傷區(qū)的微環(huán)境，促進軸突再生。另有研究發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯能抑制脊髓損傷大鼠脊髓組織中MAG的表達，表明補陽還五湯還具有促進脊髓損傷修復的作用[48]。

5 結語

目前西醫(yī)方面促神經再生的相關研究仍停留在分子生物學研究層面，如MAIFs抑制劑、MAIFs抗體、MAIFs基因敲除以及其他可能抑制MAIFs表達的藥物等，且缺少臨床應用。中藥復方雖然單一成分含量偏低，但能通過多靶點、多層次、多途徑在多個環(huán)節(jié)發(fā)揮協(xié)同作用[49]，可通過抑制髓鞘相關抑制因子Nogo-A、OMgp、MAG及其上游通路炎癥級聯(lián)因子，結合受體PirB/NgR和下游RhoA/ROCK等信號通路相關因子的表達，發(fā)揮促神經再生的作用。但仍存在一些問題值得思考：（1）中藥復方成分較為復雜、有效成分不明，多種藥物之間的相互作用機制仍為研究難點。（2）研究靶點多集中在Nogo-A、OMgp等主要靶點上，對其下游信號通路研究較少，且單篇文獻涉及的研究層次相對淺顯。（3）研究方案多為動物模型在體研究，缺少臨床試驗證實。后續(xù)可深入挖掘基于MAIFs促進神經再生的中藥復方或活性成分，以期為促神經再生的相關研究提供參考。

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（收稿日期：2020-03-04 修回日期：2020-04-09）

（編輯：唐曉蓮）