傅志成

大腸癌是常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，多發(fā)生于中老年男性，與飲食、遺傳等因素有關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確，大腸癌主要分為結(jié)腸癌及直腸癌，發(fā)病率有逐年增加的趨勢(shì)，且病死率較高，其中肝轉(zhuǎn)移為其重要的死亡原因之一[1]，但是由于人們?nèi)狈w檢意識(shí)以及早期大腸癌臨床癥狀不明顯，故約有30%的患者就診時(shí)已處于中晚期，失去手術(shù)的機(jī)會(huì)，故放化療成為其主要治療手段，目的為改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命[2]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血清CRP升高與大多數(shù)腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)[3]，然而對(duì)于大腸癌合并肝轉(zhuǎn)移的研究較少，并且關(guān)于白蛋白對(duì)于大腸癌合并肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的報(bào)道更為罕見(jiàn)。本研究旨在討論血清CRP、白蛋白水平及GPS評(píng)分對(duì)于國(guó)內(nèi)大腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一 般 資 料 選 擇2005年1月-2015年12月在本醫(yī)院確診的大腸癌伴肝轉(zhuǎn)移內(nèi)科治療患者107例。其中男性67例，女性40例，平均年齡33～88歲；73例（55%）使用過(guò)放化療治療，轉(zhuǎn)移灶1～10個(gè)，轉(zhuǎn)移灶直徑0.1～8.9 cm，88例（82.2%）轉(zhuǎn)移灶數(shù)目大于5個(gè)；73例（68.2%）轉(zhuǎn)移灶最大直徑大于5 cm，CRP水平為0.14～23.17 mg/L；85例（79.4%）CRP大于10 mg/L；白蛋白水平為18.4～41.3 g/L，78例（72.8%）白蛋白水平小于35 g/L，16例（15%）GPS評(píng)分為0分。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 ①基本信息：年齡、性別、地區(qū)、職業(yè)、基礎(chǔ)疾病史、吸煙史、飲酒史。②臨床癥狀及體征：腹痛、腹瀉、血便、便秘等。③腸鏡、影像學(xué)及組織病理學(xué)檢查：疾病的確診、疾病的臨床分型、轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)、轉(zhuǎn)移灶大小等。④一般實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血常規(guī)：血紅蛋白（HB），紅細(xì)胞壓積（HCT），紅細(xì)胞平均體積（MCV）；生化：血沉、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白蛋白等。⑤用藥時(shí)間、類(lèi)別、患者病情轉(zhuǎn)歸等。⑥自然病程、是否進(jìn)展等。

1.2.2 診斷及納入標(biāo)準(zhǔn) 所有研究對(duì)象均按照2014年日本《大腸癌治療指南》中大腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。經(jīng)彩色多普勒超聲或多排螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、正電子計(jì)算機(jī)發(fā)射斷層顯象（PET-CT）等影像學(xué)檢查證實(shí)存在肝轉(zhuǎn)移灶，明確轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、大小，影像學(xué)排除原發(fā)性肝癌患者[5]。所有化驗(yàn)指標(biāo)包括血常規(guī)、生化、CRP、白蛋白等，均在研究對(duì)象首次入院前20天內(nèi)完成。其中GPS評(píng)分根據(jù)研究對(duì)象首次的CRP、白蛋白水平計(jì)算：滿足血清CRP≤10 mg/L且血清白蛋白≥35 mg/L為0分，血清CRP＞10 mg/L且血清白蛋白＜35 mg/L為2分，僅滿足血清CRP＞10 mg/L或血清白蛋白＜35 mg/L其中一項(xiàng)者為1分[6]。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①通過(guò)影像學(xué)及血、尿培養(yǎng)證實(shí)存在感染；通過(guò)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、腸鏡、影像學(xué)等檢查證實(shí)存在炎癥性腸病；通過(guò)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查證實(shí)存在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等結(jié)締組織病的患者。②長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的患者。③存在原發(fā)性肝臟腫瘤的患者。④隨訪時(shí)間小于3個(gè)月的患者。

1.2.4 隨訪及研究終點(diǎn) 符合大腸癌合并肝轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)且資料完整病例納入研究，通過(guò)住院的監(jiān)測(cè)、出院后通過(guò)電話或信件等方法對(duì)患者隨訪了解預(yù)后情況，包括生存情況、是否進(jìn)展及影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化等。以患者首次入院時(shí)間為起點(diǎn)，患者死亡或至2015年12月31日為終點(diǎn)，隨訪時(shí)間≥3個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）表示，預(yù)后生存單因素分析則采用單因素Kaplan-Meier分析，多因素分析則采用多因素COX回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪與轉(zhuǎn)歸 大腸癌合并肝轉(zhuǎn)移患者共107例，隨訪時(shí)間0.17～5.23年，無(wú)失訪患者，隨訪率為100%；3年總病死率為81.3%，死亡原因?yàn)橐陨舷莱鲅嘁?jiàn)，占44.8%（39/87）；肝性腦病13.8%（12/87），電解質(zhì)紊亂10.3%（9/87），肝功能衰竭10.3%（9/87），腸梗阻6.9%（6/87），自發(fā)性腹膜炎6.9%（6/87），肝腎綜合征3.4%（3/87），另有3例死于肝硬化并發(fā)癥，具體不明。3年無(wú)進(jìn)展生存率為30%。

2.2 3年總生存率預(yù)后因素的分析 單因素Kaplan-Meier分析顯示,患者3年總生存率與患者血清白蛋白、CRP、GPS評(píng)分、轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)存在相關(guān)性（P＜0.05），多因素COX回歸分析顯示，GPS評(píng)分為其預(yù)后獨(dú)立的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 3年總生存率預(yù)后因素的分析

表2 3年無(wú)進(jìn)展生存率預(yù)后因素的分析

2.3 3年無(wú)進(jìn)展生存率預(yù)后因素的分析 單因素Kaplan-Meier分析顯示,患者3年總生存率與患者血清白蛋白、CRP、GPS評(píng)分存在相關(guān)性（P＜0.05），多因素COX回歸分析顯示，GPS評(píng)分為其預(yù)后獨(dú)立的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

3 討 論

CRP為機(jī)體炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物之一，可間接地反應(yīng)機(jī)體的免疫功能，當(dāng)CRP升高時(shí)，機(jī)體適應(yīng)性免疫應(yīng)答受體數(shù)目明顯減少，從而導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低，利于腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[7]，此外，CRP的升高會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子如白介素-6的表達(dá)，從而影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)大部分患者（79.4%）CRP水平明顯升高（CRP＞10 mg/L），可能因?yàn)槟[瘤浸潤(rùn)引起炎性反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致CRP大量釋放，也可能是由于淋巴細(xì)胞或中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤微環(huán)境而引發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答。本研究單因素Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者血清CRP≥10 mg/L時(shí)，患者3年總生存率、3年無(wú)進(jìn)展生存率明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明血清CRP與大腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后存在相關(guān)性。

白蛋白作為機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的標(biāo)記物，能直接反應(yīng)體內(nèi)蛋白質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)狀況，白蛋白降低會(huì)影響機(jī)體內(nèi)的蛋白質(zhì)合成和分解代謝異常，主要表現(xiàn)為負(fù)氮平衡，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體對(duì)于化療藥物的耐受性和免疫功能減低[8]，本研究發(fā)現(xiàn)72.8%患者出現(xiàn)低蛋白血癥（白蛋白＜35 mg/L），可能由于腫瘤患者機(jī)體產(chǎn)生急性時(shí)相反應(yīng)，使得腫瘤細(xì)胞因子如：TNF-α和白介素-6表達(dá)增加，進(jìn)一步引起血清白蛋白合成的減少并且加速其降解。本研究Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者血清白蛋白水平小于35 mg/L時(shí)，患者3年總生存率、3年無(wú)進(jìn)展生存率明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），所以血清白蛋白與大腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后存在相關(guān)性。

GPS預(yù)后評(píng)分可綜合考量患者的炎癥反應(yīng)及營(yíng)養(yǎng)狀況，由血清白蛋白和CRP共同決定，來(lái)源既簡(jiǎn)便又可靠，本研究單因素Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者血清GPS評(píng)分為0分時(shí)，患者3年總生存率、3年無(wú)進(jìn)展生存率明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），所以可認(rèn)為患者GPS評(píng)分與其預(yù)后存在相關(guān)性，并且在單因素研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，GPS評(píng)分可作為其獨(dú)立的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。目前GPS評(píng)分影響大腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的機(jī)制尚不明確，然而有研究報(bào)道[9]GPS評(píng)分與大腸癌患者血清蛋白以及癌胚抗原（CEA）、血漿纖維蛋白原（FIB）、外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（NLR）等相關(guān)。

綜上所述，血清白蛋白、CRP以及GPS預(yù)后評(píng)分與大腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后相關(guān)，并且GPS預(yù)后評(píng)分為其獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。本研究引入血清白蛋白、CRP以及GPS預(yù)后評(píng)分作為其預(yù)后指標(biāo)，結(jié)合大腸癌的分期系統(tǒng)、影像學(xué)以及血液腫瘤相關(guān)指標(biāo)，對(duì)不能手術(shù)的晚期大腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的臨床分期、診斷、療效評(píng)估和預(yù)后判斷具有重要價(jià)值，具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。