邱德俊 李新倫 高卓 胡瑞海 單婧 倫立德

100142 北京，中國人民解放軍空軍特色醫(yī)學(xué)中心腎病科

血液透析(hemodialysis,HD)最常用的抗凝方法為普通肝素及低分子肝素，其抗凝效果充分[1-2]，但當(dāng)患者合并高危出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的出血事件，此時(shí)抗凝方案常采用無肝素抗凝、阿加曲班抗凝及局部枸櫞酸抗凝等方法，但各有其局限性。無肝素模式的抗凝效果差，凝血發(fā)生率可達(dá)30%[3]。阿加曲班是一種可逆的直接凝血酶抑制劑，具有半衰期短、出血風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)[4]，已廣泛應(yīng)用于各種血液凈化模式，尤其在危重癥患者行連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)的非肝素抗凝方案中取得了滿意的抗凝效果，但價(jià)格昂貴限制其臨床應(yīng)用，同時(shí)在高危出血風(fēng)險(xiǎn)HD的應(yīng)用中,國內(nèi)少有報(bào)道。而局部枸櫞酸抗凝(regional citrate articoagulation,RCA)，不影響體內(nèi)凝血系統(tǒng)，具有抗凝效果滿意和出血風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)[5]，RCA常用的方法為兩段法(two-stage RCA)。本文采用簡化法(simp lified-regional citrate anticoagulation,S-RCA)，只在動(dòng)脈端予小劑量枸櫞酸，并對(duì)比觀察S-RCA與阿加曲班方案在高危出血風(fēng)險(xiǎn)維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者中的抗凝效果，為臨床提供更優(yōu)選擇。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2017年2月至2019年5月空軍特色醫(yī)學(xué)中心血液凈化中心維持性血液透析患者32例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲且合并高危出血風(fēng)險(xiǎn)者，高危出血風(fēng)險(xiǎn)指存在活動(dòng)性出血或出血傾向者，不宜應(yīng)用肝素類抗凝。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重肝損傷(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶>500 U/L和(或)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶>500 U/L)；(2)低氧血癥(動(dòng)脈血壓分壓<60 mmHg)；(3)長期使用抗凝劑，例如華法林；(4)具有出血性疾病，如血友病。入選患者32例，其中男性15例，女性17例，年齡29～83歲,平均年齡(60.2±16.0)歲。高危出血風(fēng)險(xiǎn)：圍手術(shù)期及有創(chuàng)操作前后10例，消化道出血11例，膀胱癌血尿3例，腦出血2例，置管后血腫3例，其他內(nèi)科病導(dǎo)致出血3例；血管通路：動(dòng)靜脈內(nèi)瘺18例，半永久導(dǎo)管14例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

二、方法

1.分組與透析 隨機(jī)分為2組，S-RCA組16例(A組)，阿加曲班組16例(B組)，A組和B組分別各行16例次HD治療。應(yīng)用德國貝朗Dialog+透析機(jī)，貝朗LOPS-15聚砜膜透析器，膜面積1.5，透析器及管路均一次性使用，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽透析液(河北紫微山制藥有限公司)，鈣(Ca2+)1.5 mmol/L，鈉(Na+)138 mmol/L，鉀(K+)2 mmol/L，碳酸氫根(HCO3-)35 mmol/L，氯(Cl-)110 mmol/L，鎂(Mg2+)0.5 mmol/L。兩組均采用每周3次、每次4 h血液透析，血流量200～250 mL/min，透析液流量500 mL/min。4%枸櫞酸鈉抗凝劑(200 mL/袋，四川南格爾生物科技有限公司)，阿加曲班(20 mL/支，天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司)。S-RCA組抗凝方法：生理鹽水預(yù)充管路，HD開始后4%枸櫞酸250～300 mL/h自管路動(dòng)脈端持續(xù)泵入至透析結(jié)束，靜脈壺不輸入枸櫞酸鈉，靜脈回路不補(bǔ)鈣，血流量(mL/min)：枸櫞酸鈉流量(mL/h)=1∶1.2～1.25，設(shè)置超濾時(shí)計(jì)入枸櫞酸泵入量，保證液體平衡。阿加曲班組抗凝方法：生理鹽水預(yù)充管路，透析開始后以0.69 μg·kg-1·min-1速度自透析機(jī)肝素泵處持續(xù)泵入至透析結(jié)束。

2.觀察指標(biāo) (1)透析充分性評(píng)估：采用尿素清除指數(shù)(Kt/v)方法。(2)抗凝有效性監(jiān)測(cè)：觀察透析器及靜脈壺凝血情況，并進(jìn)行分級(jí)，采用半定量測(cè)量法進(jìn)行判定[6]，將凝血0～2級(jí)定義為抗凝有效，3級(jí)為無效。(表1)

表1 靜脈壺及濾器抗凝效果評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

(3)安全性監(jiān)測(cè)：觀察兩組患者透析前、透析2 h濾器前、后及透析后的APTT；透析前后電解質(zhì)和pH值，S-RCA組監(jiān)測(cè)透析前、透析2 h濾器前、后及透析后游離鈣(iCa2+)，阿加曲班組監(jiān)測(cè)透析后1 h APTT。治療過程中每小時(shí)監(jiān)測(cè)生命體征，包括呼吸、血壓及心率。(4)記錄不良事件。不良事件定義：治療過程中出現(xiàn)口唇、指尖麻木、手足抽搐及皮膚瘀斑等。(5)觀察有無出血加重或新發(fā)出血事件。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般情況

兩組患者性別比例、年齡及高風(fēng)險(xiǎn)出血原因構(gòu)成、血常規(guī)及生化等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無顯著差異(表2)。兩組均順利完成4 h血液透析治療，無提前下機(jī)或退出透析。

二、透析器及靜脈壺抗凝情況比較

S-RCA組和阿加曲班組濾器抗凝有效率分別為93.75%、81.25%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，而靜脈壺抗凝有效率S-RCA組明顯優(yōu)于阿加曲班組(93.75%vs56.25%，P<0.05)。(表3)

三、透析充分性比較

S-RCA組與阿加曲班組Kt/V無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(1.33±0.16vs1.26±0.06，P>0.05)。(表4)

四、安全性及不良事件比較

A組透析后未見明顯低鈉、高鈣血癥及酸堿失衡等不良反應(yīng)(表4)，雖出現(xiàn)1例口唇麻木，經(jīng)調(diào)整枸櫞酸流速和補(bǔ)鈣治療后好轉(zhuǎn)。B組出現(xiàn)1例皮下瘀斑，后自行好轉(zhuǎn)。B組透析后APTT較A組明顯延長(40.4±8.2vs28.8±1.6，P<0.05)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表6。B組透析2 h濾器前、后及透析后APTT較透析前均延長(40.03±4.78vs39.8±7.2，40.4±8.2vs30.7±1.8，P均<0.05)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。值得注意的是B組透析后1 h APTT仍較透析前延長(38.8±7.4vs30.7±1.8，P<0.05)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。A組透析2 h濾器前、后iCa2+分別為(0.43±0.03)，(1.06±0.12)(表5)，符合枸櫞酸抗凝監(jiān)測(cè)靶目標(biāo)范圍，透析后外周血iCa2+較透析前略升高(1.13±0.06vs1.06±0.10，P<0.05)，但仍處于正常范圍內(nèi)。兩組均未出現(xiàn)原有出血加重或新發(fā)出血。

表2 兩組患者基本資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

表3 兩組濾器及靜脈壺凝血情況比較

討 論

阿加曲班是一種人工合成直接凝血酶抑制劑[7]，以其起效迅速、半衰期短，主要經(jīng)肝代謝及避免肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(heparin induced thrombocytopenia，HIT)的特點(diǎn)廣泛應(yīng)用于臨床[8-9]，常用APTT監(jiān)測(cè)其抗凝活性，給藥2 h后APTT延長1.5～3倍，停藥后1～2 h，APTT可恢復(fù)正常水平[10]。國內(nèi)曾有報(bào)道首劑60～120 μg/kg，追加0.3～1.0 μg·kg-1·min-1[11]，遠(yuǎn)低于《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2010》推薦方案(首劑250 μg/kg，追加2 μg·kg-1·min-1或2 μg·kg-1·min-1持續(xù)泵入)[12]。但針對(duì)高危出血風(fēng)險(xiǎn)MHD患者，個(gè)體化劑量應(yīng)為多少以及抗凝效果如何，國內(nèi)暫無共識(shí)。曾有報(bào)道CRRT時(shí)，高危出血風(fēng)險(xiǎn)者應(yīng)減量至0.1～0.6 μg·kg-1·min-1持續(xù)泵入[13]，結(jié)合我中心經(jīng)驗(yàn)，本研究采用0.69 μg·kg-1·min-1持續(xù)泵入方式，透析后Kt/V達(dá)標(biāo)，抗凝有效率可滿足透析需求，觀察到HD后APTT較HD前延長(P<0.05)，尤其HD結(jié)束后1 h APTT依舊延長(38.83±7.44vs30.70±1.79，P<0.05)。我們認(rèn)為HD后1～2 h這段時(shí)間內(nèi)，小劑量阿加曲班對(duì)高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者而言相對(duì)不安全，尤其是那些在HD前存在易造成生命危險(xiǎn)的活動(dòng)性出血如腦出血、消化道出血、頸內(nèi)靜脈置管后血腫等。

既往RCA在合并高危出血風(fēng)險(xiǎn)的HD中并未得到廣泛開展，限制其應(yīng)用的主要原因?yàn)榻?jīng)典RCA方案較為繁瑣，需要特定的透析液(不含鈣、低堿基、低鈉等)，監(jiān)測(cè)枸櫞酸濃度，靜脈回路補(bǔ)鈣等[14-15]。為了簡化RCA操作流程，國內(nèi)外很多透析中心嘗試進(jìn)行含鈣透析液的研究[16-17]，尤其近些年來國內(nèi)各透析中心提出的兩段法(two-stage RCA)較為流行，即濾器前持續(xù)泵入枸櫞酸同時(shí)靜脈壺追加少量枸櫞酸，輸注量濾器前后之比約為2～6∶1[18-20]，而本研究提出的S-RCA在兩段法的基礎(chǔ)之上進(jìn)一步簡化了操作流程，減少護(hù)士工作量，降低了操作出錯(cuò)的概率。雖然出現(xiàn)1例口唇麻木，但經(jīng)調(diào)整枸櫞酸流速和補(bǔ)鈣治療后立即好轉(zhuǎn)，考慮為一過性離子鈣降低。透析2 h濾器前、后及透析后APTT較透析前相比均無延長，初步證實(shí)了S-RCA方案的有效性及安全性。

表4 兩組透析前、后實(shí)驗(yàn)室檢查及Kt/V比較

注：Scr：血肌酐；BUN：尿素氮；Na+：鈉離子

表5 S-RCA組透析過程中游離鈣濃度

注：與HD前比較，aP<0.05

表6 兩組透析過程中APTT比較

注：與本組HD前比較，aP<0.05；與S-RCA 組間比較，bP<0.05

兩段法RCA一般認(rèn)為HD未必像CRRT那樣達(dá)到嚴(yán)格的枸櫞酸抗凝目標(biāo)[19]。本研究采用S-RCA觀察到iCa2+在濾器前0.2～0.4 mmol/L，濾器后1.0～1.2 mmol/L，同時(shí)透析器抗凝效果理想?？梢?，前段枸櫞酸劑量滿足透析器部位抗凝需要，由于低通量透析器可清除約60%枸櫞酸[14]，靜脈壺處枸櫞酸濃度大幅降低，加之含鈣透析液中的鈣離子彌散入血，升高回路中鈣離子濃度，此處極易產(chǎn)生凝血塊，這也是大部分透析中心采用兩段法RCA的緣由。本研究發(fā)現(xiàn)雖然透析器后iCa2+濃度達(dá)到了正常值范圍，高于兩段法相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的(0.74±0.30)[13]，但靜脈壺抗凝有效率達(dá)到了93.75%?；仡櫛緦?shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，S-RCA雖然靜脈壺沒有輸注枸櫞酸，但抗凝效果理想的原因可能為：(1)血流量大，減少了靜脈壺處血凝塊形成的概率；(2)枸櫞酸流量大，提供了充分的抗凝。眾所周知，抗凝劑劑量不足是血液凈化體外循環(huán)凝血最主要的原因之一[21]。

綜上，在高危出血風(fēng)險(xiǎn)HD患者抗凝方法的選擇上，S-RCA與阿加曲班法比較,抗凝安全性上前者更具優(yōu)勢(shì)。但本研究入組患者偏少，缺乏透析后2～4 h APTT的觀察，導(dǎo)致結(jié)果可能存在一定的偏倚。總之，S-RCA安全可行，操作方法簡單，值得臨床推廣。