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        利伐沙班聯(lián)合抗血小板聚集藥物治療非瓣膜性心房顫動(dòng)腦栓塞的療效觀察

        2020-07-16 06:13:52
        關(guān)鍵詞:利伐沙班腦栓塞華法林

        心源性腦栓塞 (cardiogenic cerebral embolism,CCE)是指來源于心臟的栓子經(jīng)血液循環(huán)阻塞腦動(dòng)脈系統(tǒng),引起相應(yīng)動(dòng)脈供血區(qū)缺血性壞死以及局灶性神經(jīng)功能缺損的癥狀。合并心房顫動(dòng)的腦卒中病人在致殘率、致死率和住院天數(shù)高于不合并心房顫動(dòng)的腦卒中病人[1-2]??顾ㄋ幬镏委?,包括抗血小板聚集藥物和抗凝藥物,針對(duì)不同類型的心房顫動(dòng)病人有確切療效。傳統(tǒng)藥物華法林療效確定,但因?yàn)橐资苁澄锖退幬锵嗷プ饔糜绊?,需要頻繁檢測(cè)凝血功能,使得其在臨床應(yīng)用時(shí)存在病人依從性差等問題[3],國外逐漸應(yīng)用新型口服抗凝藥(non-vitamin Kantagonistoral anticoagulants,NOAC)來替代華法林治療[4],并取得顯著療效。NOAC在國內(nèi)的應(yīng)用存在研究對(duì)象異質(zhì)性,且因其價(jià)格高昂影響病人服藥依從性等問題。因此,本研究觀察口服不同劑量和類型的抗栓藥物臨床療效及安全性,探索小劑量NOAC聯(lián)合抗血小板聚集藥物治療非瓣膜性心房顫動(dòng)腦栓塞病人的可能性。

        1 資料與方法

        1.1 研究對(duì)象 選擇2016年6月—2017年5月于我院住院的非瓣膜性心房顫動(dòng)腦栓塞病人163例為研究對(duì)象。

        1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè),結(jié)合病人病史診斷為非瓣膜性永久性心心房顫動(dòng)動(dòng),入院后經(jīng)過頭顱磁共振(MRI)檢查明確診斷為急性缺血性腦卒中[5];②平均心室率在60~100次/min;③年齡18~75歲;④血栓栓塞危險(xiǎn)評(píng)估評(píng)分(CHA2DS2-VASc)≥2分,抗凝出血危險(xiǎn)評(píng)估(HAS-BLED)評(píng)分≤3分[6];⑤對(duì)利伐沙班、華法林、阿司匹林和氫氯吡格雷的使用及安全性充分知情,自愿服用藥物并簽署知情同意書。

        排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)利伐沙班、華法林、阿司匹林和氫氯吡格雷或相關(guān)輔料過敏的病人;②心臟彩超提示有心臟瓣膜性病變的病人;③具有凝血異?;蚺R床高出血風(fēng)險(xiǎn)的病人;④近期有顱內(nèi)出血、消化道出血,或可導(dǎo)致致死性大出血疾病的病人;⑤嚴(yán)重肝腎功能不全的病人。

        TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),①主要出血:顱內(nèi)出血或臨床可見出血(包括影像學(xué)診斷),伴血紅蛋白濃度下降≥50 g/L;②小出血:臨床可見出血(包括影像學(xué)診斷),伴血紅蛋白濃度下降30~50 g/L;③輕微出血:臨床可見出血(包括影像學(xué)診斷),血紅蛋白濃度下降<30 g/L。

        剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn):①不具備良好依從性配合抗凝治療及隨訪的病例;②中途主動(dòng)要求退出的病例作為脫落處理。

        1.3 分組資料 采用隨機(jī)數(shù)字表法將入選病人分為4組:利伐沙班20 mg組(A組)40例,男21例,女19例。利伐沙班10 mg+ 氫氯吡格雷75 mg組(B組)42例,男22例,女20例。利伐沙班10 mg+ 阿司匹林片100 mg組(C組)40例,男20例,女20例。華法林組(D組)41例,男19例,女22例。4組間性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        1.4 治療方法 A組每日口服利伐沙班(拜瑞妥,拜耳醫(yī)藥保健股份公司生產(chǎn),規(guī)格每片10 mg)20 mg。B組每日口服利伐沙班10mg以及氫氯吡格雷片[波立維,賽諾菲(杭州)制藥有限公司,規(guī)格每片75 mg]75 mg。C組每日口服利伐沙班10 mg以及阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健股份公司生產(chǎn),規(guī)格每片100 mg)100 mg。D組初次給予華法林(芬蘭奧利安公司生產(chǎn),規(guī)格每片3.0 mg)3.0 mg/d,根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)調(diào)整劑量,服藥后第2天開始監(jiān)測(cè)INR,達(dá)標(biāo)后每周監(jiān)測(cè)1~2次,連續(xù)3次INR達(dá)標(biāo)后,改為每月復(fù)查1~2次,每次調(diào)整藥物劑量幅度在10%~15%。INR穩(wěn)定范圍為2.0~3.0。4組均連續(xù)服藥1年。

        1.5 觀察指標(biāo)

        1.5.1 依從性 采用Morisky (8條目)用藥依從性量表(8-item MoriskyMedication Adherence Scale, MMAS- 8)評(píng)估病人利伐沙班用藥依從性情況。本研究中,MMAS-8得分≤7分認(rèn)定為用藥依從性差,MMAS-8 得分8 分認(rèn)定為用藥依從性好[7]。

        1.5.2 藥物療效 包括再次腦栓塞發(fā)生率、外周動(dòng)脈栓塞或者腸系膜動(dòng)脈栓發(fā)生率、心力衰竭發(fā)生率、心肌梗死發(fā)生率以及全因死亡率。再次腦栓塞包括短暫性腦缺血發(fā)作和急性缺血性腦卒中,栓塞事件發(fā)生的確定根據(jù)病人臨床癥狀以及計(jì)算機(jī)斷層掃描;外周動(dòng)脈栓塞或者腸系膜動(dòng)脈栓發(fā)生率通過臨床癥狀、心臟和動(dòng)脈彩超進(jìn)行;心力衰竭根據(jù)2016歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn);心肌梗死根據(jù)臨床癥狀和心電圖判斷。

        1.5.3 藥物安全性 包括顱內(nèi)出血、消化道出血、牙齦等其余部位出血。對(duì)出血的病人進(jìn)行臨床癥狀、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查以進(jìn)一步明確。顱內(nèi)出血根據(jù)頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描結(jié)果判定,所有病人均完善血常規(guī)檢查。

        1.5.4 隨訪內(nèi)容 所有入組病人服藥前完成基線數(shù)據(jù)錄入,包括病人血常規(guī)、肝功能、腎功能、INR、心臟和外周血管彩超,在病人出院后1個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月分別進(jìn)行門診及住院隨訪,記錄相關(guān)不良事件的發(fā)生、有無出血事件等。

        1.5.5 有效病例說明 病人在試驗(yàn)過程中,發(fā)生腦栓塞、外周動(dòng)脈栓塞或者腸系膜動(dòng)脈栓、心力衰竭和心肌梗死,治療后仍能繼續(xù)服藥至1年者納入有效病例;需要停用抗血小板聚集和/或抗凝藥物,且服藥不足1年者,納入有效病例。病人發(fā)生出血不良事件,如病人停藥治療無明顯不良反應(yīng),繼續(xù)服藥達(dá)1年者,納入有效觀察病例;如病人發(fā)生出血不良事件需要停用抗血小板聚集和/或抗凝藥物,且用藥時(shí)間不滿6個(gè)月的病人,納入有效觀察病例。

        1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)、方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié) 果

        2.1 4組病人基線資料分析 治療前4組病人臨床資料比較,性別、年齡、吸煙、合并高血壓病和2型糖尿病、既往是否有心肌梗死或外周血管病變病史、體質(zhì)指數(shù)、CHA2DS2-VASc評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分比較,各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。MMAS-8 內(nèi)部一致性信度系數(shù)(Cronbach′s α值)為0.643,該量表信度符合要求。MMAS-8得分為(6.44±1.61)分,用藥依從性好67例(41.1%),A組和D組較B組和C組用藥依從性差,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩組相互之間依從性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。C組依從性較B組好,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。各組間性別、年齡、教育程度、婚姻狀況、高血壓、糖尿病和吸煙等對(duì)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。藥物治療依從性好的67例病人單因素影響分析詳見表2。

        表1 4組病人基線資料比較

        表2 藥物治療依從性單因素影響分析 單位:例(%)

        2.2 臨床不良事件發(fā)生率 A組再次發(fā)生腦栓塞3例,因心力衰竭返院1例;B組再次發(fā)生腦栓塞3例,發(fā)生下肢動(dòng)脈栓塞1例,發(fā)生心力衰竭1例;C組發(fā)生腦栓塞7例,下肢動(dòng)脈栓塞1例,心力衰竭2例;D組發(fā)生腦栓塞3例,心力衰竭1例。4組均無心臟附壁血栓、心肌梗死和肺栓塞發(fā)生,均無全因死亡事件的發(fā)生。4組間臨床不良事件發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        2.3 藥物安全性評(píng)價(jià) A組發(fā)生顱內(nèi)出血事件4例,消化道出血8例,未發(fā)生其余部位出血。B組未發(fā)生顱內(nèi)出血,出現(xiàn)消化道出血2例。C組未發(fā)生顱內(nèi)出血,出現(xiàn)消化道出血3例。D組出現(xiàn)顱內(nèi)出血8例,消化道出血12例。頭顱出血經(jīng)過頭顱CT檢查證實(shí),顱內(nèi)出血和消化道出血均為少量出血,根據(jù)TIMI分級(jí)評(píng)分,為輕度出血事件,停止服藥后出現(xiàn)癥狀未惡化,可繼續(xù)服藥。其中D組顱內(nèi)出血事件發(fā)生率高于其余3組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組以及C組消化道出血發(fā)生率低于D組(P<0.05),C組消化道出血發(fā)生率低于A組(P<0.05),B組與C組消化道出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        2.4 不同體重病人不同治療方案間顱內(nèi)出血發(fā)生率比較 將病人按照體重分組,體重<50 kg(20例)組、體重≥50~<70 kg組(58例)、體重≥70~≤90 kg組(63例)、體重>90 kg組(22例)。在體重<50 kg組中,A組內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)出血3例,D組內(nèi)顱內(nèi)出血4例,發(fā)生率高于服用B和C組內(nèi)的病人(P<0.05)。

        2.5 不同體重病人不同治療方案間消化道出血發(fā)生率比較 不同體重病人經(jīng)不同方案治療后消化道出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

        表3 不同體重病人使用不同治療方案消化道出血發(fā)生率比較 單位:例(%)

        3 討 論

        在我國缺血性腦卒中病人中,由心房顫動(dòng)引起的腦栓塞比例高達(dá)24.8%,因此,積極防控病人的心房顫動(dòng)及其相關(guān)并發(fā)癥十分重要[8]??梢灾苯右种颇蜃英鷄的新型口服抗凝藥物利伐沙班,因?yàn)槠涫褂梅奖?、高選擇性、安全性高、起效迅速的特點(diǎn)[9],相比于傳統(tǒng)抗凝藥物華法林更具有優(yōu)勢(shì)。但目前利伐沙班因?yàn)閮r(jià)格昂貴的原因,在一定程度上影響了病人用藥的依從性,同時(shí)利伐沙班20 mg/d的劑量是基于歐美人群研究得出的推薦劑量,亞洲人群因?yàn)榉N族和體重的差異,適用的劑量和歐美人群可能存在差異??梢灶A(yù)想更小劑量的利伐沙班,可能增加病人用藥依從性和安全性。日本的J-ROCKET AF試驗(yàn)也對(duì)小劑量利伐沙班的使用進(jìn)行了探索,顯示利伐沙班20 mg/d雖然能夠有效減少非瓣膜性心心房顫動(dòng)動(dòng)病人缺血性腦卒中及全身性血管栓塞事件的發(fā)生率,但對(duì)于老年、低體重等脆弱病人,可增加病人出血的風(fēng)險(xiǎn),而減少利伐沙班的劑量又可降低脆弱病人的出血風(fēng)險(xiǎn)[10]。針對(duì)我國非瓣膜性心房顫動(dòng)病人較多使用抗血小板聚集藥物的現(xiàn)狀,本研究探索小劑量利伐沙班聯(lián)合抗血小板聚集藥物的依從性、療效及安全性。

        本研究結(jié)果顯示,服用利伐沙班20 mg的病人(A組)和服用華法林的病人(D組),用藥依從性低于服用小劑量利伐沙班(B組)和抗血小板聚集藥物的病人(C組)??紤]服用華法林的病人需要反復(fù)監(jiān)測(cè)出凝血功能以及利伐沙班高昂的價(jià)格,可能是影響病人依從性的關(guān)鍵。同樣,氫氯吡格雷價(jià)格高于阿司匹林,也是造成利伐沙班10 mg+氫氯吡格雷75 mg病人依從性低于利伐沙班10 mg+ 阿司匹林100 mg方案治療的關(guān)鍵因素。

        在藥物療效研究中,利伐沙班20 mg/d治療病人相比華法林治療病人,在再次腦栓塞、外周動(dòng)脈栓或腸系膜動(dòng)脈栓塞、心肌梗死發(fā)生率方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),這一結(jié)果與相關(guān)試驗(yàn)研究結(jié)果相符[11],該研究結(jié)果顯示利伐沙班20 mg組與華法林組相比,在減少全身栓塞事件發(fā)生率上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=0.81,95%CI(0.41,1.58),P=0.533]。而日本的ROCKETAF試驗(yàn)認(rèn)為利伐沙班20 mg/d較華法林可有效減少腦卒中及全身栓塞事件的發(fā)生(1.7%與2.2%,P<0.001),并且在臨床出血事件發(fā)生率方面和華法林相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(14.9%與14.5%,P=0.44)[10]。目前在利伐沙班20 mg/d治療與華法林治療療效方面的不同結(jié)果,可能需要從流行病學(xué)方面進(jìn)行更深層次探討。本研究觀察小劑量利伐沙班治療顯示,口服利伐沙班10 mg/d聯(lián)合抗血小板聚集治療,與口服利伐沙班20 mg/d以及口服華法林相比,在減少全身栓塞事件方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果提示,對(duì)我國非瓣膜性心房顫動(dòng)腦栓塞病人口服小劑量利伐沙班聯(lián)合抗血小板聚集藥物也可以達(dá)到減少全身血管栓塞事件的效果。

        在藥物安全性方面,本研究顯示服用利伐沙班20 mg/d病人顱內(nèi)出血的發(fā)生率低于服用華法林的病人(P<0.05),而在消化道出血發(fā)生率方面兩者未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。德國的The RELIE試驗(yàn)也同樣顯示,利伐沙班20 mg/d較華法林可有效減少包括腦出血在內(nèi)的臨床出血事件發(fā)生率[11]。本研究還顯示,小劑量利伐沙班聯(lián)合抗血小板聚集藥物治療病人,無論是顱內(nèi)出血發(fā)生率還是消化道出血發(fā)生率均低于華法林治療病人(P<0.05)。小劑量利伐沙班聯(lián)合氫氯吡格雷治療病人,消化道出血的發(fā)生率也低于利伐沙班20 mg治療病人,而在小劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林治療病人中并未發(fā)現(xiàn)這一優(yōu)勢(shì)。在體重低于50 kg的脆弱病人中,小劑量的利伐沙班聯(lián)合抗血小板聚集在減少顱內(nèi)出血發(fā)生率方面優(yōu)勢(shì)更加明顯,本研究并未發(fā)現(xiàn)不同體重病人在消化道出血發(fā)生率方面的差異。這一結(jié)果提示,對(duì)于體重過低的脆弱病人,小劑量的利伐沙班聯(lián)合抗血小板聚集治療相比于口服華法林更能降低顱內(nèi)出血事件發(fā)生。

        綜上所述,利伐沙班10 mg/d聯(lián)合抗血小板聚集治療同樣可以降低非瓣膜性心房顫動(dòng)腦栓塞病人和全身栓塞事件的發(fā)生率,并且在出血事件發(fā)生率方面,較利伐沙班20 mg/d和華法林組更低。但這一結(jié)果仍需大樣本、多中心臨床研究進(jìn)一步探討,以制定適合我國非瓣膜性心房顫動(dòng)腦栓塞病人抗栓的治療方案。

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