高脂血癥是臨床常見的發(fā)病率較高的代謝性疾病，血脂代謝運(yùn)轉(zhuǎn)或失常是發(fā)病關(guān)鍵，以總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平升高為主要表現(xiàn)。高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵因素，也是引發(fā)腦梗死、心肌梗死急性心腦血管事件的重要原因[1]。目前認(rèn)為炎癥反應(yīng)存在于疾病全程，影響著斑塊進(jìn)展和穩(wěn)定性，表現(xiàn)為超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平升高，減輕炎癥反應(yīng)已成為評(píng)估臨床療效的指標(biāo)[2]。頸部是動(dòng)脈粥樣硬化的好發(fā)部位，對(duì)于頸動(dòng)脈粥樣硬化合并高脂血癥病人而言抗血小板聚集、調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用具有重要意義，但單純西醫(yī)治療效果有限[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為百病多由痰作祟，痰濁困阻是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的重要病理機(jī)制，疾病日久不愈瘀血亦可內(nèi)生最終形成痰瘀并存的局面，臨床證型以痰瘀互結(jié)型為主。滌痰湯具有化痰醒神功效。本研究觀察2017年9月—2018年11月頸動(dòng)脈粥樣硬化合并高脂血癥且屬中醫(yī)痰瘀互結(jié)型病人的臨床資料，并探討加味滌痰湯口服治療的臨床效果及可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選2017年9月—2018年11月于重慶市九龍坡區(qū)中醫(yī)院診治的頸動(dòng)脈粥樣硬化合并高脂血癥，且中醫(yī)證型屬于痰瘀互結(jié)型病人60例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對(duì)照組30例，男18例，女12例；觀察組30例，男17例，女13例，本研究所有病人均順利完成研究，未發(fā)現(xiàn)脫落病例。兩組年齡、病程、性別、合并疾病等基礎(chǔ)情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]TG≥1.70 mmol/L，TC≥5.18 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L中滿足一項(xiàng)即可。TG≥1.70 mmol/L為高甘油三酯血癥；TC≥5.18 mmol/L為高總膽固醇血癥；HDL-C<1.04 mmol/L為高密度脂蛋白膽固醇血癥；TG≥1.70 mmol/L及TC≥5.18 mmol/L為混合型高脂血癥。

1.2.2 頸動(dòng)脈粥樣硬化診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)頸部血管超聲檢測(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(MT)結(jié)果進(jìn)行劃分，粥樣硬化斑塊≥1.0 mm時(shí)提示內(nèi)膜增厚，粥樣硬化斑塊則需要≥1.5 mm。

1.2.3 痰瘀互結(jié)型診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《動(dòng)脈粥樣硬化中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》制定[5]，主癥：肢體麻木沉重；眩暈；脘腹脹滿；胸悶不適；頭重如裹。次癥：納差；嘔惡痰涎；口苦；乏力；口淡；夜寐欠安；耳鳴；便溏。診斷時(shí)需要滿足1項(xiàng)主癥，2項(xiàng)以上次癥。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合頸動(dòng)脈粥樣硬化合并高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡28～70歲，所有病人均為初次治療且納入研究前均告知研究風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意者；②本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核并已通過，編號(hào)20160815；③中醫(yī)證型屬痰瘀互結(jié)型者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①受試藥物過敏者；②頸動(dòng)脈重度狹窄，狹窄率70%～99%，或者完全閉塞需要行支架植入術(shù)；③各種繼發(fā)性高脂血癥病人；④6個(gè)月內(nèi)曾患急性腦血管事件、急性心肌梗死或嚴(yán)重創(chuàng)傷者；⑤肝腎功能障礙或存在精神病史的病人。

1.5 治療方法 對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，阿托伐他汀鈣片(山德士中國(guó)制藥，每片10 mg，批號(hào)20160821、20171208)，1片/晚。觀察組采用加味滌痰湯口服，組方：蒼術(shù)15 g，地龍9 g，生山楂20 g，竹茹9 g，法半夏12 g，石菖蒲9 g，枳實(shí)9 g，茯苓15 g，黨參15 g，陳皮9 g，膽南星12 g，甘草6 g。由廣東一方制藥生產(chǎn)，每日1劑，每劑藥取汁300 mL，分上午、下午兩次服用，每次150 mL。兩組均治療2周。

1.6 觀察指標(biāo) 血脂指標(biāo)：比較兩組治療前后TC、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、TG水平，清晨空腹采集3 mL肘靜脈血，由全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特，型號(hào)AU480)進(jìn)行統(tǒng)一檢測(cè)。炎癥指標(biāo)：比較兩組治療前后hs-CRP、同型半胱氨酸(Hcy)情況，抽取空腹靜脈血后采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定，試劑盒購(gòu)于上海華大基因公司，全自動(dòng)酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀(山東博科公司研制，型號(hào)BIOBASE-EL10A)。頸動(dòng)脈指標(biāo)：比較兩組治療前后頸動(dòng)脈血管內(nèi)-中膜厚度、舒張末期流速、收縮期峰值流速情況，由我院超聲室高年資醫(yī)生統(tǒng)一檢測(cè)。癥狀積分：觀察兩組病人治療前后5項(xiàng)主要癥狀及8項(xiàng)次要癥狀，并納入舌脈，共14項(xiàng)，采用癥狀積分評(píng)估癥狀嚴(yán)重程度[6]。主要癥狀依據(jù)輕、中、重，采用2級(jí)、4級(jí)、6級(jí)分法，次要癥狀采用1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)，舌脈象典型3分，不典型1分。比較兩組臨床療效[7]，顯效：符合以下1項(xiàng)以上，LDL-C降低≥20%，TG降低≥40%，TC降低≥20%；有效：符合以下1項(xiàng)以上，LDL-C降低10%～20%，TG降低20%～40%，TC降低10%～20%；無效：血脂改善情況不符合上述標(biāo)準(zhǔn)者。不良反應(yīng)：比較兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。主要包括肝功能異常，皮疹，惡心嘔吐，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)藥物干預(yù)并退出研究。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血脂水平比較 兩組治療前血脂水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組TC、LDL-C、TG等血脂水平較治療前降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組TC、LDL-C、TG水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組血脂水平比較(±s) 單位：mmol/L

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.2 兩組炎性指標(biāo)水平比較 兩組治療前炎性指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組hs-CRP、Hcy等炎性指標(biāo)水平低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組hs-CRP、Hcy水平低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組炎性指標(biāo)水平比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.3 兩組癥狀積分比較 兩組治療前癥狀積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組主要癥狀、次要癥狀、舌脈象癥狀水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組上述癥狀積分低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組癥狀積分比較(±s) 單位：分

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.4 兩組頸動(dòng)脈血液流變學(xué)指標(biāo)比較 兩組治療前頸動(dòng)脈血液流變學(xué)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組頸動(dòng)脈血管內(nèi)-中膜厚度、舒張末期流速、收縮期峰值流速較治療前降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組頸動(dòng)脈血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組頸動(dòng)脈血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.5 兩組臨床療效比較 對(duì)照組總有效率為80.00%，觀察組為70.00%，兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.800，P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=0.800，P>0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)以惡心嘔吐、皮疹、肝功能異常為主，但程度均輕，未發(fā)現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出研究的病人。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%，低于對(duì)照組的26.67%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)比較 單位：例(%)

注：兩組總發(fā)生率比較，χ2=4.320，P<0.05。

3 討 論

頸動(dòng)脈粥樣硬化以脂質(zhì)代謝障礙為發(fā)病基礎(chǔ)，高脂血癥與頸動(dòng)脈粥樣硬化常合并發(fā)生，增加了治療難度[8]。動(dòng)脈粥樣硬化是急性心腦血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素，頸部動(dòng)脈位置表淺，是臨床檢測(cè)診斷動(dòng)脈粥樣硬化的重要依據(jù)，有研究表明，25%的腦梗死病人存在頸動(dòng)脈粥樣硬化[9-11]。脂質(zhì)代謝障礙為動(dòng)脈粥樣硬化病變的基礎(chǔ)，頸動(dòng)脈內(nèi)膜深層的膽固醇沉積及脂肪變性形成是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，其中混合斑及軟斑中脂質(zhì)含量較多，由于斑塊不穩(wěn)定，容易脫落，且斑塊內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)性大，有效控制血脂水平已成為心血管事件二級(jí)預(yù)防的措施[12]。TC與TG是臨床常用的血脂指標(biāo)，是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來，LDL-C在急性心腦血管事件發(fā)生中的地位逐漸得到重視，其數(shù)值升高時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可顯著提高，大量臨床研究表明，降低LDL-C可使動(dòng)脈粥樣硬化病變得到有效延緩、穩(wěn)定甚至消退[13]。目前逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化，降低腦卒中發(fā)生率已成為臨床研究的重點(diǎn)。阿托伐他汀鈣片是應(yīng)用最廣泛的調(diào)脂藥物，是急性心腦血管疾病的二級(jí)預(yù)防用藥，具有較強(qiáng)的抗炎、阻礙平滑肌細(xì)胞遷移、抗血小板聚集、降低血脂、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊等作用[14]。

對(duì)于頸動(dòng)脈粥樣硬化合并高脂血癥病人而言炎癥反應(yīng)存在于疾病全程，hs-CRP對(duì)于炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度有較高的敏感性，受到高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化影響血管內(nèi)皮可存在持續(xù)慢性炎癥反應(yīng)，是影響斑塊穩(wěn)定的重要因素[15]。頸動(dòng)脈粥樣硬化合并高脂血癥病人體內(nèi)hs-CRP水平高于健康人，升高時(shí)可增強(qiáng)血小板黏附，損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等促炎性因子水平升高，引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)[16]。Hcy參與蛋氨酸代謝，是一種含硫元素的非必需氨基酸，是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其數(shù)值越高提示急性心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。目前認(rèn)為Hcy參與了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生及發(fā)展，Hcy升高可活化血小板功能，引起血管內(nèi)皮損傷[17]。

中醫(yī)學(xué)并無“頸動(dòng)脈粥樣硬化”的名稱，依據(jù)臨床癥狀可隸屬于“癡呆”“眩暈”“中風(fēng)”等疾病范疇，痰濁、瘀血是其最關(guān)鍵的病理基礎(chǔ)。脾為后天之本，此類病人常飲食肥甘厚味，導(dǎo)致脾胃受損，痰濁困阻，浸漬血脈而成；或病人長(zhǎng)期情志不調(diào)，肝氣失于疏泄，氣機(jī)運(yùn)行受限，進(jìn)而影響血液運(yùn)行，而肝郁日久可克犯脾土，加重脾胃損傷，久則痰瘀互結(jié)；中老年人臟腑功能逐漸衰退，元?dú)獠蛔?，氣化不利，故而痰濕凝滯，最終形成頸動(dòng)脈粥樣硬化。高脂血癥則屬中醫(yī)學(xué)“濁脂”“痰濕”范疇，《素問》：“凡治消痹、仆擊、偏枯萎厥，氣滿發(fā)膩，甘肥貴人，則膏粱之族也?！笨梢姡禎崂ё枋歉咧Y的發(fā)病關(guān)鍵，而本病常與“動(dòng)脈硬化”合并發(fā)生，對(duì)于此類病人而言“痰飲”及“血瘀”伴隨疾病全程，但治療當(dāng)以化痰為主，痰邪得消則瘀血無所依附，氣機(jī)得暢。

滌痰湯為益氣化痰法代表方劑，來源于《奇效良方》，多項(xiàng)研究表明滌痰湯有較好的調(diào)脂功效，并可抑制炎癥反應(yīng)，抗氧化，改善腦部供血，進(jìn)而減輕硬化血管炎癥反應(yīng)。加味滌痰湯是在原方基礎(chǔ)上加強(qiáng)益氣化瘀功效所得，更符合此類病人治療需求，方中黨參、茯苓、甘草益氣健脾；陳皮、法半夏燥濕化痰，諸藥合用體現(xiàn)二陳湯之意，清解全身痰濁；膽南星、竹茹清熱化痰；枳實(shí)行氣消脹，化痰消痞，降氣導(dǎo)滯；石菖蒲化濕安神，開竅醒神；蒼術(shù)善于運(yùn)脾，與茯苓等健脾藥物合用，補(bǔ)而不滯；山楂、地龍化瘀通絡(luò)，其中山楂還具有消食化積功效。本研究中觀察組采用加味滌痰湯治療后，兩組病人TC、LDL-C、TG水平均降低，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后觀察組hs-CRP、Hcy水平低于對(duì)照組，但兩組頸動(dòng)脈血管內(nèi)-中膜厚度、舒張末期流速、收縮期峰值流速差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后觀察組主要癥狀、次要癥狀、舌脈象癥狀積分低于對(duì)照組，總有效率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不良反應(yīng)方面，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率6.67%，明顯低于對(duì)照組(P<0.05)?？梢娂游稖焯禍膽?yīng)用可取得與阿托伐他汀鈣片相似的療效，但不良反應(yīng)有效降低，且能更明顯改善病人癥狀，同時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)的概率更低，為臨床醫(yī)師用藥，尤其是不能耐受他汀類藥物的病人用藥方案提供了新思路。

加味滌痰湯作用機(jī)制主要有以下幾方面[18-19]：加味滌痰湯可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低hs-CRP等促炎性因子水平，抑制炎癥滲出，減輕高凝狀態(tài)，緩解斑塊處炎癥反應(yīng)，提高了斑塊穩(wěn)定性；可有效改善頸動(dòng)脈血管血流速度及內(nèi)-中膜厚度，這與血脂改善相關(guān)，而炎癥反應(yīng)得到更好改善很可能是其關(guān)鍵機(jī)制——抗炎機(jī)制；本研究受到研究條件限制未能進(jìn)一步深入研究加味滌痰湯是否具有抗氧化、抗纖維化、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功效等方面，這也有待日后進(jìn)一步研究證實(shí)。對(duì)于頸動(dòng)脈粥樣硬化合并高脂血癥(痰瘀互結(jié)型)病人聯(lián)合加味滌痰湯有重要臨床意義。