周 利，熊 維，陳秋林2，張 婷，李 萍

慢性心力衰竭是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因[1]。既往研究證明多種細(xì)胞因子在慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的過程中具有重要作用，其中炎性因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可加重左心室負(fù)荷，基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)能降解心肌間質(zhì)膠原成分直接參與心室重構(gòu)[2-3]。目前慢性心力衰竭的治療已逐漸從強心、利尿、擴血管等常規(guī)對癥治療轉(zhuǎn)變?yōu)樾迯?fù)性的、長期的綜合治療，單純使用西藥治療的效果有限。慢性心力衰竭在中醫(yī)學(xué)屬于 “心水”“喘證”“水腫”及“痰飲”等范疇，中醫(yī)藥辨證治療慢性心力衰竭具有悠久的歷史，其中補腎活血湯具有益腎活血、利水通脈之效，近年來在慢性心力衰竭中的應(yīng)用逐漸增多[4]。本研究對我院96例慢性心力衰竭病人分別采用不同方式治療，旨在探究補腎活血湯對慢性心力衰竭病人心功能、炎性因子、AngⅡ及MMP-2影響，為進一步揭示其治療機制及在慢性心力衰竭病人臨床治療中的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究經(jīng)武漢大學(xué)中南醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，以2015 年 2月—2018年 7 月心內(nèi)科收治的96例慢性心力衰竭病人為研究對象，將其隨機分為觀察組和對照組，每組48例。觀察組，男29例，女19例；年齡42～77(58.13±8.42)歲；病程4～15(8.43±1.26)歲；美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級[5]：Ⅱ級21例，Ⅲ級27例；原發(fā)疾?。喝毖孕呐K病 22例，高血壓性心臟病16例，擴張型心肌病7例，風(fēng)濕性心臟病 3例。對照組，男26例，女22例；年齡45～76(57.85±8.64)歲；病程3～13(8.35±1.33)歲； NYHA心功能分級：Ⅱ級23例，Ⅲ級25例；原發(fā)疾?。喝毖孕呐K病20例，高血壓性心臟病17例，擴張型心肌病7例，風(fēng)濕性心臟病 4例。兩組病人一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南 2014》中慢性心力衰竭的診斷要求[6]；②符合慢性心力衰竭的中醫(yī)陽虛水泛證型辨證標(biāo)準(zhǔn)[7]；③病人及家屬對研究知情且自愿參與，并簽署知情同意書；④既往無心臟手術(shù)史，入組前半年內(nèi)未接受大型外科手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腦、腎等重要臟器功能障礙者；②自身免疫功能不全(如骨髓發(fā)育不良、艾滋病病人)及存在嚴(yán)重感染性疾病者；③對研究所使用藥物不耐受者；④合并嚴(yán)重心律失常、急性心肌炎、心源性休克及急性心肌梗死者[8]。

1.3 治療方法 兩組均進食低鹽低脂食物，嚴(yán)格戒煙禁酒，規(guī)律作息，并進行適宜運動[9]。對照組根據(jù)病情合理使用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、洋地黃類正性肌力藥及醛固酮受體拮抗劑等常規(guī)西藥治療，治療過程中依據(jù)病人的心率、血壓、電解質(zhì)等指標(biāo)及不良反應(yīng)對藥物劑量進行調(diào)整。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用補腎活血湯，方劑組成：制附子、大棗各10 g，赤芍、補骨脂、黃芪、黨參及葶藶子各15 g，熟地黃、丹參及山茱萸各20 g。用水煎服，濃煎劑，分早晚溫服，1劑/日[10]。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前后采集兩組病人的清晨空腹靜脈血6 mL，將血液標(biāo)本離心處理后取上清液進行血清指標(biāo)檢測。

1.4.1 心功能 治療前后通過心臟彩超(Philips iE33心臟彩超診斷儀)檢測兩組病人左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)等指標(biāo)。

1.4.2 炎性因子 檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)的含量，試劑盒購自生工生物工程(上海)股份有限公司，嚴(yán)格按照說明書進行操作。

1.4.3 MMP-2、AngⅡ水平及腦鈉肽(BNP) 通過酶譜法檢測血清MMP-2含量，試劑盒由上海杰美基因醫(yī)藥科技有限公司提供；通過化學(xué)發(fā)光法檢測血清AngⅡ水平，試劑盒購自博奧賽斯(天津)生物科技有限公司；通過雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清BNP含量，試劑盒由生工生物工程(上海)股份有限公司提供。

1.5 中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》評定。顯效：臨床癥狀均消失或者明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀有所改善，證候積分減少≥30%～<70%；無效：臨床癥狀無改善甚至加重，證候積分減少<30%[11]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較 觀察組總有效率為95.83%，對照組總有效率為81.25%，觀察組總有效率高于對照組(χ2=5.03，P=0.02)。詳見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較 單位：例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=5.03，P=0.02。

2.2 兩組心功能指標(biāo)比較 兩組治療前心功能指標(biāo)LVESD、LVEDD和LVEF比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組LVESD、LVEDD均較治療前降低，觀察組LVEF升高，且觀察組LVESD、LVEDD水平均低于對照組，但LVEF高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.3 兩組炎性因子比較 兩組治療前TNF-α、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組TNF-α、IL-6水平均降低，且觀察組TNF-α、IL-6水平均低于對照組 (P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后TNF-α、IL-6水平變化比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.4 兩組MMP-2、AngⅡ、BNP水平比較 兩組治療前MMP-2、AngⅡ及BNP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組MMP-2、AngⅡ及BNP水平均降低，且觀察組MMP-2、AngⅡ及BNP水平均低于對照組 (P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后MMP-2、AngⅡ及BNP水平比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05。

3 討 論

慢性心力衰竭是高血壓、冠心病等心血管系統(tǒng)疾病發(fā)展到危重階段的一種綜合征，主要表現(xiàn)為心肌收縮力下降、血管阻力增加、心臟負(fù)荷加重所致的射血能力受損及循環(huán)缺血[12]。隨著我國人口老齡化進程的加快及飲食結(jié)構(gòu)的改變，慢性心力衰竭的患病率及復(fù)發(fā)均呈上升趨勢，具有預(yù)后差、死亡率高的特點，病人 5 年存活率和癌癥病人接近[13]。隨著對慢性心力衰竭病理機制及治療研究的不斷深化，中醫(yī)藥在臨床上與西藥聯(lián)用表現(xiàn)出良好的療效。本研究中對照組病人采用常規(guī)西藥治療，觀察組病人在常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上加用補腎活血湯，結(jié)果顯示，治療后觀察組總有效率為95.83%，對照組總有效率為81.25%，觀察組總有效率高于對照組。對照組根據(jù)病人病情給予利尿劑、洋地黃類正性肌力藥、ACEI、ARB及醛固酮受體拮抗劑等常規(guī)西藥對癥治療，通過降低病人血容量、舒張血管以及提高心肌收縮力治療慢性心力衰竭。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性心力衰竭的病機是氣虛血瘀、陽虛水泛，并認(rèn)為氣、血、水三者互相膠結(jié)在慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中具有重要意義[14]。補腎活血湯方中包含數(shù)十味中藥，如熟地黃、山茱萸、補骨脂及制附子具有補火助陽、補益肝腎之效；黨參、黃芪、大棗補中益氣；丹參、赤芍散瘀活血；葶藶子利水消腫。諸藥合用，補而不滯，溫而不燥，在中醫(yī)學(xué)整體理論的指導(dǎo)下發(fā)揮補腎活血、散瘀利水之效，有效減輕了病人頭暈頭痛、心悸胸悶、氣短乏力、舌唇暗有瘀斑及脈沉澀等中醫(yī)證候[15-16]。

張蕾等[17]研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭病人血清TNF-α、IL-6水平高于健康對照組，且隨著NYHA分級提高，TNF-α、IL-6水平也明顯升高，提示炎癥細(xì)胞因子是反映慢性心力衰竭病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。IL-6與其特異性受體結(jié)合可激活心肌細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體復(fù)合物，導(dǎo)致負(fù)性肌力及細(xì)胞毒性，而TNF-α的表達上調(diào)可刺激氧化酶活性進而介導(dǎo)氧化應(yīng)激，使心肌細(xì)胞肥大和纖維化進而發(fā)生功能障礙，最終發(fā)展成為心力衰竭[18]。 本研究結(jié)果顯示，治療后兩組病人TNF-α、IL-6水平均降低，且觀察組TNF-α、IL-6水平低于對照組。常規(guī)西藥治療通過擴張血管，提高心肌收縮力，可有效降低心臟負(fù)荷，改善心肌組織血氧供應(yīng)，以減少心肌細(xì)胞損傷及機體缺氧導(dǎo)致的炎性因子爆發(fā)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，熟地黃、山茱萸、制附子等補腎藥可有效提高心肌收縮力；丹參、黨參可阻止血小板聚集與黏附并阻止纖維細(xì)胞生成；黃芪可清除代謝產(chǎn)物，增加心肌細(xì)胞缺氧耐受力[15-16]。補腎活血湯的使用可進一步加強病人心肌血液供應(yīng)，減少心肌損傷釋放致炎物質(zhì)，緩解慢性炎癥反應(yīng)。

慢性心力衰竭病人腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，AngⅡ水平升高導(dǎo)致左心室負(fù)荷過重，可引起血管平滑肌和心肌間質(zhì)細(xì)胞增生，導(dǎo)致心室重構(gòu)[19-20]。BNP是一種多肽類心臟神經(jīng)激素，具有利鈉、排水和血管擴張作用，可由心肌損傷、心室負(fù)荷過重等因素刺激分泌，心肌細(xì)胞損傷后大量入血，在多種心血管疾病的診斷及療效判斷中均有良好應(yīng)用[6]。基質(zhì)金屬蛋白酶對細(xì)胞基質(zhì)有廣泛的降解作用，其中MMP-2屬明膠酶，能降解心肌間質(zhì)膠原成分，導(dǎo)致心臟病理性重建及順應(yīng)性下降。治療后，兩組MMP-2、AngⅡ及BNP水平均降低，說明兩組病人心臟重建受到抑制，心臟損傷得到修復(fù)。本研究還發(fā)現(xiàn)觀察組MMP-2、AngⅡ及BNP水平均低于對照組，觀察組細(xì)胞因子的改善更為顯著，推測可能原因為：①觀察組炎性因子含量降低，心臟氧化應(yīng)激損傷及炎癥免疫損傷降低；②補腎活血湯可進一步增加心肌肌力、降低血容量，進而減輕心臟負(fù)荷，緩解心肌病理重建。本研究進一步對兩組病人心功能進行檢測，發(fā)現(xiàn)治療后較本組治療前比較觀察組LVESD、LVEDD降低， LVEF升高，且觀察組LVESD、LVEDD均低于對照組， LVEF高于對照組，兩組治療后心功能均有所恢復(fù)，且觀察組心功能恢復(fù)效果更好，表明補腎活血湯可進一步減輕病人心臟損傷，抑制心臟病理性增生，提高心臟供血能力。

在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上，加用補腎活血湯治療慢性心力衰竭效果較好，可有效減輕病人心臟損傷及炎癥反應(yīng)，提高心功能，改善臨床證候。