急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是心血管內科臨床最為常見的急癥，主要由于粥樣硬化斑塊破裂，繼發(fā)冠狀動脈完全或不完全閉塞血栓，最終引起心肌急性缺血[1]。近年來，隨著我國步入老齡化社會，老年ACS的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，具有死亡率高、預后差的特點。目前，普遍認為動脈粥樣硬化是ACS發(fā)生和發(fā)展的病理基礎，老年、腹型肥胖、吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病及早發(fā)冠心病家族史等均是ACS發(fā)生的危險因素[2-3]。臨床ACS治療主要以血運重建、抗凝、抗血小板聚集、抗心肌缺血、他汀類藥物為主[4]。阿托伐他汀是新一代羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，能明顯改善冠狀動脈斑塊生物學特征，逆轉動脈粥樣硬化，發(fā)揮強效降脂效果，降低心血管事件的發(fā)生率[5]?，F(xiàn)代藥理研究表明，丹參制劑可抑制血小板聚集和炎性因子釋放，改善心肌缺血臨床癥狀和心電圖表現(xiàn)，且以丹參注射液療效最顯著[6]。本研究應用丹參注射液聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療老年ACS病人，探討其臨床效果及可能的作用機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月—2018年9月河北省唐山市豐潤區(qū)第二人民醫(yī)院收治的老年ACS病人128例，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組。對照組64例，男37例，女27例；年齡60～83(69.36±3.22)歲；病程1～4(2.75±0.32)年；急性心肌梗死35例，不穩(wěn)定型心絞痛29例；糖尿病26例，高血壓19例；有吸煙史52例。觀察組64例，男39例，女25例；年齡60～85(68.21±3.17)歲；病程1～5(2.64±0.35)年；急性心肌梗死38例，不穩(wěn)定型心絞痛26例；糖尿病27例，高血壓20例；有吸煙史55例。兩組病人一般資料經統(tǒng)計學處理，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中氣虛血瘀證標準；西醫(yī)診斷符合美國心臟

病學會制定的ACS相關診斷標準[8]；并結合癥狀、體征、心電圖、心肌肌鈣蛋白、心肌酶學、冠狀動脈造影等臨床評估確診。

1.3 納入標準 年齡60～85歲，性別不限；符合上述診斷標準；經心電圖、心肌酶檢查確診為急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛；無冠狀動脈造影禁忌證；伴有陣發(fā)性或持續(xù)性心前區(qū)疼痛或肩臂痛，伴有心悸，胸悶，氣短懶言，痰多，納差，失眠，舌紫暗，有瘀點或瘀斑，苔厚，脈弦滑或弦澀。本研究經醫(yī)學倫理委員會批準，病人或家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準 合并肺源性心臟病、先天性心臟病等引起的ACS者；腫瘤、血液性疾病、內分泌系統(tǒng)疾病、傳染病、肺腎肝器質性疾病、免疫系統(tǒng)疾病病人；不符合氣虛血瘀中醫(yī)辨證者；對他汀類藥物過敏者；近期須接受手術治療者；血流動力學不穩(wěn)定者；近期受到急性感染者；長期接受抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑治療者。

1.5 剔除標準 病歷資料不全影響研究結果者；對本研究用藥有過敏史者；自然脫落、無故失聯(lián)者、中途脫落病例；嚴重并發(fā)癥需立即退出研究者。

1.6 治療方法 對照組給予阿托伐他汀鈣片(商品名：立普妥，國藥準字H20163270，浙江新東港藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：每片20 mg，批號20160425) 強化治療，每次40 mg，每日1次，均為晚飯后頓服。2周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

觀察組在對照組的基礎上給予丹參注射液(國藥準字Z31020345，上海中西制藥有限公司，規(guī)格：每支10 mL)靜脈輸注，每次10～20 mL，用50%葡萄糖注射液100 mL稀釋后使用，每日1次。2周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.7 觀察指標 治療前后中醫(yī)證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中癥狀分級量化表評價，包括胸痛、胸悶、口唇發(fā)紫、肢麻沉重等主要癥狀，根據輕重程度計分：無計0分，輕、偶爾發(fā)作計1分，頻繁發(fā)作計2分，病情嚴重計3分，評分越高，表明癥狀越重。治療前后采用彩色多普勒超聲診斷儀監(jiān)測心功能指標，包括左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、心肌耗氧量、左室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室收縮末期內徑(left ventricular endsystolic diameter，LVESD)、每搏量(stroke volume，SV)、舒張晚期峰值流速(APEV)、舒張早期峰值流速(EPFV)水平。用全自動血液流變學分析儀(型號：HT-100C，淄博恒拓分析儀器有限公司)測定治療前后血液流變學指標，包括全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原、血漿黏度、血小板聚集率變化。治療前后空腹抽取肘靜脈血5 mL，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法測定血清中白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemokinin-1，MCP-1) 水平，試劑盒購自上海申能德賽生物科技有限公司，按照說明書進行嚴格操作。記錄治療過程中病人的不良反應，包括頭暈、胃腸不適、頭痛、皮疹等。

1.8 療效評定標準[7]顯效：癥狀消失或基本消失，心絞痛的發(fā)作頻率減少80%，心電圖大致正常；有效：心絞痛的發(fā)作頻率減少50%～79%，心電圖好轉；無效：未達到有效標準。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組總有效率為93.75%，高于對照組的78.13%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較

注：兩組總有效率比較，P<0.05。

2.2 兩組中醫(yī)證候積分比較 治療后，觀察組胸痛、胸悶、口唇發(fā)紫、肢麻沉重等中醫(yī)證候積分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位： 分

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.3 兩組心肌功能比較 治療后，觀察組心肌功能指標LVEF、SV、APEV、EPFV水平較對照組明顯升高，心肌耗氧量、LVEDD、LVESD水平則較對照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組心肌功能指標比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.4 兩組血液流變學指標比較 治療后，觀察組血液流變學指標改善優(yōu)于對照組，其全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原、血漿黏度、血小板聚集率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組血液流變學指標比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.5 兩組血清IL-8、TNF-α、MCP-1水平比較 治療后，觀察組血清IL-8、TNF-α、MCP-1水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組血清IL-8、TNF-α、MCP-1水平比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.6 兩組不良反應情況 觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組病人不良反應情況比較

注：兩組總發(fā)生率比較，P>0.05。

3 討 論

ACS在臨床上較為常見，是一種嚴重危害人類健康的心血管疾病，ACS為動脈粥樣硬化導致管狀血管血流減少，使相應血管供血的心肌組織缺血缺氧的臨床綜合征[8]。老年人隨著年齡的增大，身體機能逐漸下降，往往有較多的合并癥，是ACS的易發(fā)群體[9]。臨床研究顯示，老年ACS病人通常合并有高血壓病、糖尿病、心功能不全、腎功能不全以及血脂異常等多重危險因素，因此，治愈過程較為復雜且預后效果不理想[10]。近年來，他汀類藥物已成為ACS的一級、二級預防的基礎治療藥物?，F(xiàn)有報道證實，阿托伐他汀可有效降低ACS病人血脂、血清炎性因子水平，抑制炎癥細胞浸潤，抗血小板聚集，促進血管內皮功能的修復，有利于冠狀動脈內硬化斑塊的穩(wěn)定性[11]，可減輕冠狀動脈斑塊負擔，并降低ACS病人心血管死亡、再發(fā)心肌梗死、卒中和冠狀動脈血運重建治療的風險[12]。

ACS屬于中醫(yī)學“真心痛”“胸痹”范疇，病人多因年老體弱、勞累內傷等致心氣不足，心脈失養(yǎng)，血行無力不暢，痰濁內生，心脈痹阻而發(fā)[13]。氣虛血瘀是其主要的病機特點，治之當以養(yǎng)心氣、通血絡為要。丹參注射液是單方中藥針劑，可活血化瘀、通脈養(yǎng)心。一項Meta分析顯示， 冠心病心絞痛等采用丹參注射液治療在心絞痛總有效率、心電圖總有效率、血液流變學及血脂指標改善等方面療效較好[14]。趙新軍等[15]臨床報道證實，丹參注射液直流電導入可提高急性心肌梗死病人的臨床療效，是心肌梗死后心臟康復的有效干預措施。王超等[16]最新報道證實，老年冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病人經丹參注射液治療后效果顯著，可提高病人心功能、腦鈉肽及血液流變學指標水平，改善心臟功能。 本研究結果顯示，治療后觀察組較對照組臨床療效更好、中醫(yī)證候積分更低、心肌功能改善更明顯(P<0.05)，表明加用丹參注射液可改善老年ACS病人的臨床癥狀，降低心肌缺血總負荷，改善心肌功能，其效果優(yōu)于單純阿托伐他汀治療，且具有良好的用藥安全性。治療前ACS病人全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原、血漿黏度、血小板聚集率等血液流變學指標均處于較高水平，說明氣虛血瘀證ACS病人普遍存在血液高凝狀態(tài)，血液黏度增大，處于“黏”的狀態(tài)，存在一定程度的血液微循環(huán)障礙，易形成微血栓，與中醫(yī)學的“血瘀”理論相符。而進一步分析可知，觀察組治療后血液流變學指標處于較低水平，提示加用丹參注射液治療ACS在改善血流動力學方面效果更為突出，可降低血液黏度，提高血液流動性，促進心肌充血?？紤]原因與丹參可“活血”的功效密不可分?，F(xiàn)代藥效學的研究表明，丹參可降低血液黏稠度、增強紅細胞膜的機械強度、降低血漿纖維蛋白原，還能夠改善花生四烯酸的代謝， 降低血栓素A2/前列環(huán)素I2的比值，具有抗血小板聚集和擴張微血管作用；丹參還可發(fā)揮抗血栓、抗心肌缺血、改善微循環(huán)、促進組織的修復與再生等作用[17]。

諸多研究報道證實，動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定以及炎癥反應在ACS發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，尤其是炎癥反應貫穿于動脈粥樣硬化的整個發(fā)展過程，一些炎癥相關因子如IL-8、TNF-α、MCP-1等與ACS的發(fā)生密切相關[18]。ACS發(fā)生后，機體內炎癥反應發(fā)生，IL-8等趨化因子大量產生，病理狀態(tài)下，IL-8可激活中性粒細胞，使其溶酶體活化和吞噬，同時IL-8還可黏附于心肌細胞表面，通過細胞毒性作用造成心肌細胞損傷[19]。MCP-1對單核細胞和巨噬細胞具有明顯的趨化作用，能夠誘導單核細胞和巨噬細胞進入血管內皮，引起動脈粥樣硬化[20]。本研究中，治療前ACS病人血清中IL-8、TNF-α、MCP-1生成量明顯增加，其水平呈高表達，更加證實ACS病人在缺血缺氧、應激的作用下導致炎癥反應的增強，致血小板激活，加重心肌損傷程度，經治療后，觀察組血清IL-8、TNF-α、MCP-1水平明顯降低(P<0.05)，說明丹參注射液可減少相關炎性因子的表達，改善病人體內的微炎癥狀態(tài)，減輕心肌功能損傷，增強心功能，推斷這可能是丹參注射液治療起效的機制之一。有報道證實，丹參可降低心肌組織中丙二醛(MDA)和血清乳酸脫氫酶(LDH)含量，提高心肌組織中超氧化物歧化酶(SOD)含量，減輕氧化應激損傷，抑制炎癥反應，從而保護大鼠心肌缺血再灌注損傷[21]。張云等[22]報道證實，丹參的有效成分可通過抑制TLR4-NFκB-TNFα炎癥反應損傷通路而對缺氧損傷的心肌細胞發(fā)揮明顯的保護作用；現(xiàn)代醫(yī)學和藥理學研究表明，丹參酮ⅡA具有抗心肌缺血、抗動脈粥樣硬化、增加冠狀動脈血流量、抗心律失常、抗菌、抗炎和抗腫瘤等作用[23]。

綜上所述，丹參注射液聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療方案能夠促進ACS病人臨床癥狀的消退，提高心肌功能，降低血液黏度，改善局部血液循環(huán)，協(xié)同效果明顯，其作用機制初步認為與良性調控血清IL-8、TNF-α、MCP-1水平，以減輕心肌炎癥損傷有關，且用藥安全性高，有一定的臨床應用價值。