七君

你知道嗎，我們小時(shí)候接種的麻疹-腮腺炎-風(fēng)疹聯(lián)合疫苗、水痘疫苗，以及不少常見疫苗是用流產(chǎn)胎兒的細(xì)胞制造的。現(xiàn)在，一些已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的新冠疫苗也是用人類胚胎細(xì)胞制造的。這些從未出生的孩子保護(hù)了數(shù)十億人的健康和生命，我們有必要了解這些無聲英雄的貢獻(xiàn)。

1962年，一位瑞典女性自愿選擇了中止妊娠。但是她未出生的女兒，卻在后來的幾十年里挽救了數(shù)千萬人的生命。

20世紀(jì)60年代，后來被譽(yù)為“疫苗教父”的賓夕法尼亞大學(xué)兒科學(xué)榮譽(yù)教授 Stanley ?Plotkin當(dāng)時(shí)是費(fèi)城威斯塔研究所（Wistar Institute）的一位研究員，他正在對(duì)付一種可惡的病毒——風(fēng)疹病毒。

風(fēng)疹患兒

雖然被風(fēng)疹病毒感染的兒童和成人通常只會(huì)發(fā)燒和皮疹，但被感染的孕婦可能會(huì)流產(chǎn)、死產(chǎn)，或生出先天性畸形，即先天性風(fēng)疹綜合征的嬰兒，這些嬰兒日后可能患有自閉癥、糖尿病和甲狀腺功能障礙。直到現(xiàn)在都沒有針對(duì)風(fēng)疹病毒的療法，因此研發(fā)風(fēng)疹疫苗就成了當(dāng)務(wù)之急。

雖然病毒在合適的宿主體內(nèi)能作威作福，但是它們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里并不容易培養(yǎng)，因?yàn)椴《緹o法在任何細(xì)胞里生長(zhǎng)，不然我們?cè)缇捅桓鞣N病毒感染了不是嗎？而成功在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)病毒，是研發(fā)疫苗的第一步。如果無法培養(yǎng)病毒，疫苗就不可能誕生。

而那個(gè)未出生的孩子，就在這個(gè)研究所里和數(shù)十億生命產(chǎn)生交集。

威斯塔研究所的另一位生物學(xué)家Leonard Hayflick 把這個(gè)胎兒的肺部細(xì)胞帶到費(fèi)城，用它們制造了WI-38細(xì)胞株，也就是被不斷重復(fù)增殖的一批細(xì)胞。他發(fā)現(xiàn)，包括風(fēng)疹病毒在內(nèi)的許多病毒在WI-38里長(zhǎng)得很好。

WI-38細(xì)胞株

這讓 Plotkin 感到非常興奮。利用WI-38，他成功研發(fā)了風(fēng)疹病毒的減毒疫苗。

原來，在培養(yǎng)病毒的時(shí)候，如果故意把細(xì)胞放在低溫環(huán)境中，細(xì)胞內(nèi)的病毒以為自己要對(duì)付的是低溫，就會(huì)死命加強(qiáng)低溫適應(yīng)這個(gè)技能點(diǎn)。被注射到溫度更高的真人體內(nèi)后，病毒不知道怎么對(duì)付高溫，毒性就不如原版的強(qiáng)。這種“馴化”的病毒能引起免疫反應(yīng)，但不會(huì)致病，于是，減毒疫苗就誕生了。

麻疹-腮腺炎-風(fēng)疹聯(lián)合疫苗

Plotkin 就是把感染了風(fēng)疹病毒的 WI-38 細(xì)胞在30攝氏度的環(huán)境里復(fù)制了25次，獲得了減毒風(fēng)疹疫苗的。

現(xiàn)在，兒童接種的麻疹-腮腺炎-風(fēng)疹聯(lián)合疫苗中的風(fēng)疹疫苗依然是用這種方法制造的。麻疹-腮腺炎-風(fēng)疹聯(lián)合疫苗的最大制造廠商之一的默克藥廠表示：“默克和其他疫苗制造企業(yè)都在使用 WI-38 用于培養(yǎng)疫苗用的病毒?！蔽覈?guó)在1995年研發(fā)的風(fēng)疹疫苗 BRD-II 也是用人胚胎細(xì)胞株制造的。

和 WI-38 類似，另外一個(gè)常用于疫苗制造的人胚胎細(xì)胞株叫做MRC-5，它來自一位英國(guó)女性自愿流產(chǎn)的男性胎兒的肺部，是在1970年由英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)制造的。MRC-5常被用于制造麻疹腮腺炎德國(guó)麻疹混合疫苗、水痘疫苗和脊髓灰質(zhì)炎疫苗。

現(xiàn)在，全世界許多地方的實(shí)驗(yàn)室還在用這兩個(gè)胚胎的細(xì)胞制備疫苗和其他藥物。包括風(fēng)疹疫苗、水痘疫苗、甲型肝炎疫苗、某種狂犬疫苗和脊髓灰質(zhì)炎疫苗都需要在人胚胎細(xì)胞里培養(yǎng)病毒。用于治療血友病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、囊腫性纖維化這些疾病的藥物也使用了來自這些胎兒的細(xì)胞。

14周大的人類胚胎肺部細(xì)胞

用這些來自胚胎肺部細(xì)胞制造的疫苗已經(jīng)挽救了至少1100萬人的生命，并為45億人防御了疾病。

現(xiàn)在一些新冠疫苗也是用胎兒細(xì)胞制造的。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，目前全球有超過130個(gè)新冠疫苗正在研發(fā)中，其中10個(gè)已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，而其中至少5種疫苗采用了胚胎細(xì)胞。

不過，這些疫苗采用的胚胎細(xì)胞和上述兩個(gè)細(xì)胞株不同，分別是來自1972年流產(chǎn)的胎兒的腎臟細(xì)胞的HEK-293，以及1985年流產(chǎn)的一個(gè)18周大的胎兒的視網(wǎng)膜細(xì)胞。

在其中4個(gè)疫苗里，人類胚胎細(xì)胞被用來當(dāng)作生產(chǎn)腺病毒的工廠。腺病毒是運(yùn)輸新冠基因的快遞員。人體細(xì)胞接觸了這種腺病毒后，就會(huì)把新冠基因整合到自己的DNA中，然后生產(chǎn)新冠病毒的蛋白質(zhì)。這些由人體自己生產(chǎn)的蛋白質(zhì)不會(huì)致病，但能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而對(duì)新冠免疫。牛津大學(xué)和我國(guó)軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所陳薇院士團(tuán)隊(duì)都研發(fā)出了腺病毒載體新冠病毒疫苗。

另外一個(gè)疫苗的思路不太一樣，它屬于病毒亞單位疫苗，HEK-293的細(xì)胞被用于制造新冠病毒的刺突糖蛋白。這種蛋白質(zhì)被注入人體后，會(huì)引起免疫反應(yīng)，從而使人體得到免疫力。

腺病毒作為新冠疫苗的載體

為什么一定要用人的胚胎細(xì)胞呢？使用人類胚胎細(xì)胞有諸多好處。

第一，由于是要制備對(duì)抗感染人類的病原體的疫苗，和動(dòng)物細(xì)胞相比，病毒在人細(xì)胞中的生長(zhǎng)情況更好。匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的疫苗研發(fā)科學(xué)家 Andrea Gambotto表示，“用動(dòng)物細(xì)胞制造的新冠病毒蛋白質(zhì)的刺突糖蛋白和正牌新冠病毒的不同，可能無法產(chǎn)生人體免疫反應(yīng)?！?/p>

第二，包括胚胎細(xì)胞在內(nèi)的大多數(shù)細(xì)胞在分裂有限次數(shù)后會(huì)死亡，這個(gè)極限為50次，叫做海佛烈克極限（Hayflick limit），對(duì)，它就是制造了 WI-38 細(xì)胞株的那位 Hayflick 發(fā)現(xiàn)的。由于胚胎尚未發(fā)育成熟，細(xì)胞的分裂次數(shù)較已經(jīng)娩出的少，因此可以使用更多次。

第三，胚胎細(xì)胞相對(duì)其他人源細(xì)胞更干凈，因?yàn)樽訉m是無菌狀態(tài)。

最重要的是，雖然某些疫苗，比如流行性乙型腦炎、輪狀病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒，還有天花病毒是用動(dòng)物細(xì)胞，比如非洲綠猴的細(xì)胞制造的，但是風(fēng)疹、水痘、甲型肝炎這些疫苗還沒有出現(xiàn)人胚胎細(xì)胞以外的制備方法。

此外，在培養(yǎng)病毒的時(shí)候，胎兒細(xì)胞被做成了單細(xì)胞懸浮液，它們不再抱團(tuán)成組織，因此不是許多人想象中的“一團(tuán)肉”。

因?yàn)闆]有其他可替代方法，連反對(duì)墮胎和胚胎實(shí)驗(yàn)的宗教團(tuán)體梵蒂岡的宗座生命學(xué)院都允許教徒使用人胚胎細(xì)胞制造的疫苗。

2005年，梵蒂岡的宗座生命學(xué)院對(duì)教徒是否應(yīng)該使用人胚胎細(xì)胞制造的疫苗做出回應(yīng)。該文指出，在沒有可替代的疫苗的情況下，可以采用人胚胎細(xì)胞制造的疫苗，如風(fēng)疹疫苗。

腫瘤細(xì)胞會(huì)無限復(fù)制

那么，疫苗里會(huì)不會(huì)有胎兒細(xì)胞殘留呢？

疫苗不含胚胎細(xì)胞。因?yàn)橐呙缰圃斓倪^程中有一步叫做純化，這個(gè)步驟會(huì)去除細(xì)胞以及其他無關(guān)物質(zhì)。

費(fèi)城兒童醫(yī)院的醫(yī)生 Paul Offit 指出，這類疫苗中殘留的人類DNA片段很少，只有一克的幾十億分之一，和蔬菜水果上的人類DNA殘留差不多。

我們前面說過，受到海佛烈克極限的限制，這些胚胎細(xì)胞不可能像癌細(xì)胞那樣永遠(yuǎn)復(fù)制下去。它們不是癌細(xì)胞那樣的永生化細(xì)胞系，而是有限細(xì)胞系。目前的 WI-38 和 MRC-5 細(xì)胞株庫存能保證幾十年的疫苗用細(xì)胞供應(yīng)，但最終它們將無法服務(wù)人類。

好在現(xiàn)在也出現(xiàn)了用成人細(xì)胞（如A549細(xì)胞系）、昆蟲細(xì)胞（如Sf9細(xì)胞系），還有鴨細(xì)胞（如EB66細(xì)胞系）制造疫苗的新技術(shù)。比如，埃博拉疫苗（rVSV-ZEBOV）就是用猴子的細(xì)胞系制造的。誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS）等技術(shù)的出現(xiàn)，也讓胚胎細(xì)胞疫苗逐漸變成過去時(shí)。

在它們正式退役前，讓我們記住這些拯救了全人類的孩子吧。