蘇娜，劉穎，陳小藝，魏春燕，何治堯

(四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都 610041)

法匹拉韋(favipiravir)，化學(xué)式C5H4FN3O，是一種新型廣譜抗RNA病毒藥物。2014年3月，日本健康勞動和福利部批準(zhǔn)其用于新發(fā)或復(fù)發(fā)流行性感冒(流感)的治療。用于治療流感時，僅用于其他抗流感病毒無效或效果不足的情況，第1天給藥2次，每次1600 mg；第2～5天，每日2次，每次600 mg[1]。2020年2月15日，法匹拉韋在我國上市，片劑，規(guī)格：0.2 g，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20203029。2020年3月17日，國家科技部生物中心主任提到目前的臨床試驗顯示法匹拉韋用于新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)療效明確，安全性好，推薦法匹拉韋納入診療方案。筆者通過檢索國內(nèi)外法匹拉韋用于病毒感染性疾病的報道，評價法匹拉韋有效性及安全性，以期為法匹拉韋治療COVID-19提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料與檢索 限定數(shù)據(jù)庫為Ovid EMBase(1974年—2020年3月16日)、Ovid Medline(1946年—2020年3月16日)、Ovid CENTRAL(2020，F(xiàn)ebruary)和中國知網(wǎng)(CNKI，1979年—2020年3月16日)，手工檢索2020年法匹拉韋用于COVID-19的論文，以及在ClinicalTrial.gov和Chictr.org.cn注冊的研究。以O(shè)vid Medline為例，檢索式是：Favipiravir.m_titl.。

1.2方法

1.2.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：法匹拉韋用于病毒感染性疾病的臨床研究，語種限定為英文和中文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥動學(xué)研究；②綜述；③動物實驗；④細(xì)胞實驗；⑤無法獲得全文或摘要不清晰；⑥僅注冊無結(jié)果的臨床試驗。

1.2.2評價過程 由一人檢索并導(dǎo)入文獻，兩人背對背篩選，兩人交叉核對后最終由一人提取數(shù)據(jù)，對研究對象分類后，對臨床研究進行描述分析。

2 結(jié)果

2.1文獻篩選流程 通過數(shù)據(jù)庫初檢獲得文獻259篇，其中英文文獻239篇，中文文獻20篇，在ClinicalTrial.gov和Chictr.org.cn手動檢索到法匹拉韋用于COVID-19的注冊研究6項，全部用于COVID-19的干預(yù)性研究。查重后獲得文獻158篇，閱讀摘要和全文后，最終納入文獻11篇(圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入文獻特征 對初檢的158篇文獻發(fā)表時間進行分析，可見法匹拉韋用于病毒感染性疾病的論文從2009年(n=2，1.27%)開始發(fā)表，研究主要集中在2015年以后(n=119，75.32%)，2018年發(fā)表研究最多(n=29，18.35%)。從研究病毒分布分析，法匹拉韋用于病毒感染性疾病研究共覆蓋23種病毒，具體研究特征見表1。但僅對流感病毒[2-5]、埃博拉病毒(Ebola virus，EBOV)[6-9]、出血熱[10]、布尼亞病毒(Severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV)[11]、拉沙病毒(Lassa virus，LASV)[12]、嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndromes-coronaviruses-2，SARS-CoV-2)[13]開展臨床研究，檢索到法匹拉韋相關(guān)安全性研究論文1篇[14]，共納入文獻11篇。

2.3有效性研究

2.3.1流感(未分型) 共檢索到法匹拉韋用于流感(未分型)研究的論文3篇。日本富士化學(xué)公司在法匹拉韋治療甲型、乙型流感病毒的2期臨床試驗中[2]，法匹拉韋組(n=101)，初始劑量1800 mg，bid(第1天)，第2天起給予維持劑量800 mg，bid，連續(xù)4 d。根據(jù)Gehan-Wilcoxon分析方法，與安慰藥組(n=88)比較，法匹拉韋組主要流感癥狀持續(xù)時間縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01)。

表1 初檢研究病毒譜特征

Tab.1 Virus spectrum characteristics of the included studies 篇

疾病名稱病毒名稱臨床研究動物研究細(xì)胞研究流感流感病毒(未分型)3--A型流感病毒-68B型流感病毒12-埃博拉出血熱EBOV35-嚴(yán)重發(fā)熱和血小板減少綜合征SFTSV111拉沙出血熱LASV13-新型冠狀病毒肺炎SARS-CoV-21--寨卡寨卡病毒(Zika virus,ZIKV)--5狂犬病狂犬病病毒(rabies virus,RABV)-2-裂谷熱裂谷熱病毒(Rift Valley fever virus,RVFV)-21手足口病手足口病病毒(foot-and-mouth disease virus, FMDV)--1博納病博納病病毒(Borna disease virus,BoDV) --1波旁病毒疾病波旁病毒(Bourbon virus,BRBV)-1-犬瘟熱犬瘟熱病毒(canine distemper virus,CDV)--2基孔肯尼亞熱基孔肯尼亞病毒(Chikungunya Virus,CHIKV)--1出血熱克里米亞-剛果出血熱病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus,CCHFV)-2-出血熱阿根廷出血熱病毒(Argentine hemorrhagic fever viruses,AHFV)-1-出血熱胡寧病毒(Junin virus,JUNV)-2-腦膜炎淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus,LCMV)-1-出血熱馬爾堡病毒(Marburg virus,MV)-1-尼帕病毒疾病尼帕病毒(Nipah virus,NV)-1-出血熱皮秦德病毒(Pichinde virus,PICV)-2-發(fā)熱蘇丹病毒 (Sudan virus,SUDV)--1烏蘇圖病毒疾病烏蘇圖病毒 (Usutu virus,USUV)-2-西尼羅河病毒疾病西尼羅河病毒( West Nile virus,WNV)-1-

-.未搜索到相關(guān)研究。

-. means no relevant research was found.

2019年WANG等[3]開展2項成人流感前瞻性研究，比較法匹拉韋聯(lián)合奧司他韋(n=40)與奧司他韋單藥治療(n=128)在重癥流感病毒感染患者中的療效。其中聯(lián)合治療組法匹拉韋有大、小劑量兩種給藥方法：①初始劑量1 600 mg，bid(第1天)，第2天起給予維持劑量(600 mg)，bid，連續(xù)9 d；②初始劑量1 800 mg，bid(第1天)，第2天起給予維持劑量800 mg，bid，連續(xù)9 d。奧司他韋75 mg，bid，連續(xù)10 d。結(jié)果顯示，兩種劑量法匹拉韋療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。聯(lián)合治療組第14天臨床改善率高于奧司他韋單藥治療組(62.5%比42.2%，P=0.024 7)。聯(lián)合治療組第10天未檢出病毒RNA的比例高于奧司他韋單藥組(67.5%比21.9%，P<0.01)。以上結(jié)果表明，對于重癥流感病毒感染，法匹拉韋聯(lián)合奧司他韋較奧司他韋單藥治療可加快臨床恢復(fù)。

TAKASHITA等[4]開展了一項比較法匹拉韋與奧司他韋治療流感病毒感染的3期雙盲、非劣效性研究。該研究中流感患者第1天給予法匹拉韋2次，第1次1200 mg，第2次400 mg，第2天起給予維持劑量400 mg，bid，連續(xù)4 d。在給藥前、給藥后第1天、給藥后第2天分別采集標(biāo)本，以病毒半數(shù)最大效應(yīng)濃度(EC50)值判斷流感病毒對法匹拉韋的敏感性。研究結(jié)果顯示，給藥前、給藥后第1天、給藥后第2天分離出病毒EC50，對于H1N1 pdm09為0.99，1.02和0.90 mmol·L-1，對于H3N2為8.40，14.24和10.97 mmol·L-1，B型流感病毒分別為3.51，2.52和5.82 mmol·L-1。法匹拉韋給藥后第1天與給藥前比較，H1N1 pdm09、H3N2以及乙型流感病毒的P值分別為0.25，0.36，0.30。法匹拉韋給藥后第2天與給藥前比較，H1N1 pdm09、H3N2以及B型流感病毒的P值分別為0.55，0.42，0.11。結(jié)果顯示，法匹拉韋對H1N1 pdm09、H3N2治療有效。

2.3.3埃博拉出血熱 共檢索出法匹拉韋用于埃博拉出血熱的論文3篇。2014—2015年，埃博拉病毒病暴發(fā)并席卷西非部分地區(qū)。2018年再次在剛果(金)流行[6]，其引起的埃博拉出血熱是當(dāng)今世界上最致命的病毒性出血熱。

SISSOKO等[7]報道的單臂臨床試驗中，循環(huán)閾值Ct≥20組(n=55)，Ct<20組(n=44)，因Ct值與RNA病毒載量相關(guān)性很好，故結(jié)果以循環(huán)閾值[Ct]表示。所有患者均口服法匹拉韋(第1天6000 mg，第2天至第10天2400 mg·d-1)。在第1，2，4，14和第30天進行半定量埃博拉病毒反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)測定。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)首次出現(xiàn)癥狀與首次服用法匹拉韋的中位時間為4 d(IQR：3～7)，法匹拉韋起效和死亡中位時間3 d(IQR：2～5)。Ct≥20的死亡率與Ct<20的死亡率相比更低(20%比91%，P<0.001)。研究結(jié)果表明，法匹拉韋對于RT-PCT 檢測為高或中度病毒載量的患者(Ct≥20)死亡率更低。

KERBER等[8]報道了一項法匹拉韋治療EBOV患者的回顧性觀察研究。該研究共納入患者163例，治療組接受法匹拉韋治療(第1天口服6000 mg，第2～10天，2400 mg·d-1，口服，n=73)，對照組僅接受支持治療(n=90)。研究結(jié)果顯示，法匹拉韋組病死率低于對照組(42.5%比57.8%，P=0.053)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)Kaplan-Meier分析法，法匹拉韋組生存時間較對照組長(P=0.015)。這項回顧性研究結(jié)果表明，接受法匹拉韋治療的患者，生存率有提高趨勢，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但法匹拉韋可延長患者生存時間。

BAI等[9]回顧性研究了法匹拉韋治療EBOV的臨床和病毒學(xué)特征。治療組在WHO推薦方法[10]基礎(chǔ)上加用法匹拉韋(第1天服用800 mg，bid；維持劑量600 mg，bid，至少服用5 d，n=39)。對照組僅接受WHO推薦的方法(n=85)，療程6～11 d。研究結(jié)果顯示，治療組總生存率高于對照組(56.4%比35.3%，P=0.027)。治療組平均生存時間較對照組長[(46.9±5.6)d比(28.9±4.7) d，P=0.049]。治療組大多數(shù)癥狀改善明顯。治療組52.9%患者病毒載量減少>99.0%，對照組僅16.7%(P=0.028)。與對照組比較，治療組病毒載量降低更明顯(P=0.006)。該研究認(rèn)為，聯(lián)合使用法匹拉韋治療EBOV，可延長患者生存期，顯著降低病毒載量。

2.3.4SFTS 檢索到法匹拉韋用于SFTS的研究1篇。SFTSV可導(dǎo)致SFTS，SFTS患者常有發(fā)熱、嚴(yán)重出血、消化系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，并可能因多器官衰竭死亡。目前尚無治愈性療法、特定的抗病毒藥物或疫苗。

納入的文獻為個案報道，2例感染SFTSV的患者接受法匹拉韋治療[11]。其中1例患者乙型肝炎病毒(HBV)陽性>10年，未給予任何藥物治療?；颊咴诖_診SFTSV感染第1天開始使用法匹拉韋，初始劑量1600 mg，bid(第1天)，第2天起給予維持劑量600 mg，bid，連續(xù)4 d?；颊呓邮芊ㄆダf治療第3天體溫恢復(fù)正常。血小板計數(shù)持續(xù)減少，治療第4天達到最低點，此后開始增加。治療5 d后，患者臨床癥狀消失，病毒載量未檢出。病程中觀察到淋巴細(xì)胞減少，使用法匹拉韋后2 d內(nèi)恢復(fù)。肝功能開始在疾病過程第11天恢復(fù)，患者HBV病毒載量趨于穩(wěn)定。另1例患者確診SFTSV感染第5天開始使用法匹拉韋，初始劑量1600 mg，bid(第1天)，第2天起給予維持劑量600 mg，bid，連續(xù)4 d。開始治療后患者白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板增加，肝功能恢復(fù)。治療第2天，患者體溫下降，神經(jīng)癥狀(迷失方向、嗜睡)消失，治療第5天患者病毒載量未檢出。結(jié)果顯示法匹拉韋治療后，患者病毒載量較入院前明顯降低，肝功能、血小板計數(shù)、免疫學(xué)指標(biāo)等好轉(zhuǎn)，體溫等持續(xù)恢復(fù)正常，2例SFTS患者完全緩解。該病例提示法匹拉韋對于抗SFTSV的潛在療效。

2.3.5拉沙出血熱 檢索到法匹拉韋用于拉沙出血熱的文獻1篇。2018年尼日利亞暴發(fā)拉沙出血熱。拉沙出血熱是一種熱帶地方病，表現(xiàn)為發(fā)熱，癥狀模糊，難以診斷，并最終導(dǎo)致致命的并發(fā)癥。導(dǎo)致拉沙出血熱的病毒為LASV。納入研究為個案報道[12]，2例感染LASV患者接受法匹拉韋聯(lián)合利巴韋林治療。其中1例33歲男性患者，護理LASV感染患者7 d，在其最后一次接觸該患者9 d后發(fā)熱?；颊咴诖_診為LASV感染第1天，使用利巴韋林聯(lián)合法匹拉韋治療，靜脈注射利巴韋林16 mg·kg-1，q6 h。法匹拉韋口服初始劑量2000 mg，第2天起給予維持劑量1000 mg，q12h，連續(xù)11 d。第12天將利巴韋林降至8 mg·kg-1，q8h，第15天完成利巴韋林治療方案?；颊叩?2天體溫下降，臨床癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。另1例患者在與LASV感染者尸體接觸后第3天發(fā)熱(體溫38.2 ℃)，表現(xiàn)為全身無力，肌痛，關(guān)節(jié)痛，頭痛和惡心。在確診為LASV感染的第1天，給予利巴韋林聯(lián)合法匹拉韋治療，利巴韋林靜脈注射初始劑量1000 mg，第2天起給予維持劑量1000 mg，q6h，連續(xù)4 d，第5天起給予維持劑量500 mg，q8h，連續(xù)6 d。法匹拉韋口服初始劑量2000 mg，第2天起給予維持劑量1200 mg，bid，連續(xù)4 d。該患者第7天發(fā)熱消退，肌痛和關(guān)節(jié)痛逐漸好轉(zhuǎn)。該研究指出，治療后病毒數(shù)值下降，但不清楚這是否與聯(lián)合抗病毒治療有關(guān)。

2.3.6COVID-19 筆者在ClinicalTrial.gov和Chictr.org.cn手動檢索到法匹拉韋用于COVID-19的注冊研究6篇，注冊時間均為2020年，其中僅深圳市第三人民醫(yī)院的注冊研究(注冊號：ChiCTR2000029600)發(fā)布了研究結(jié)果。

該研究是法匹拉韋用于COVID-19的安全性和有效性臨床研究(注冊號：ChiCTR2000029600)[13]。該研究試驗組為法匹拉韋(第1天1600 mg，bid；第2～14天，600 mg，bid，療程至病毒清除或最長14 d，n=35)聯(lián)合干擾素α(500 U，bid)霧化吸入治療；對照組為洛匹那韋/利托那韋組(400 mg/100 mg，bid，口服，n=45)聯(lián)合干擾素治療。比較兩組患者新型冠狀病毒PCR檢測轉(zhuǎn)陰時間、14 d胸部影像學(xué)改善率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果顯示，法匹拉韋治療組病毒轉(zhuǎn)陰時間中位數(shù)4 d(IQR：2.5～9)，明顯短于對照組11 d(IQR：8～13)(P<0.001)。采用多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療[OR=3.190，95%CI(1.041，9.78)]是影響14 d肺部CT結(jié)果的獨立因素，治療第7天病毒清除率與14 d胸部CT改善率正相關(guān)。與對照組比較，法匹拉韋組胸部影像也顯著改善，改善率分別為91.43%和62.22%(P=0.004)。研究結(jié)論認(rèn)為，在這項開放標(biāo)簽的非隨機對照研究中，法匹拉韋在疾病進展和病毒清除方面顯示出對COVID-19有更好的治療效果。

2.4安全性研究 檢索到安全性研究1篇，采用隨機、雙盲、4組、4期交叉對照的方法對法匹拉韋可能引起的QT間期異常進行研究[14]。共納入56例健康日本成年人(包括男性和女性)，分別口服法匹拉韋1200，2400 mg，莫西沙星400 mg和安慰藥。在盲法條件下測量患者治療后的QT間期。研究顯示法匹拉韋對QT/QTc間期無明顯影響。

3 討論

法匹拉韋是核苷類廣譜抗病毒藥物，目前認(rèn)為作用機制為宿主細(xì)胞酶磷酸核糖可將法匹拉韋基化生成活性的法匹拉韋呋喃核糖-5′-三磷酸肌醇(法匹拉韋RTP)，病毒RNA聚合酶錯誤的識別法匹拉韋RTP，使法匹拉韋RTP插入到病毒RNA鏈或與病毒RNA聚合酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而阻礙病毒RNA鏈的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，法匹拉韋用于病毒感染性疾病研究共覆蓋23種病毒，分別是流感病毒、EBOV、SFTSV、LASV、SARS-CoV-2、ZIKV、RABV、RVFV、FMDV、BoDV、BRBV、CDV、CHIKV、CCHFV、AHFV、JUNV、LCMV、MV、NV、PICV、SUDV、USUV和WNV。但其中臨床研究不多，且臨床研究多為回顧性研究或案例報道，這可能與病毒感染不可預(yù)知性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)：①有效性研究，法匹拉韋對于流感病毒、EBOV、SFTSV、LASV和SARS-CoV-2均顯示出臨床療效，對于2020年暴發(fā)的COVID-19，僅1篇臨床研究公布試驗結(jié)果，研究顯示法匹拉韋聯(lián)合干擾素控制COVID-19疾病進展和病毒清除優(yōu)于洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素；②安全性研究，根據(jù)以往報道，法匹拉韋在治療過程中可能導(dǎo)致QT間期延長，在用藥過程中需要注意監(jiān)測；③劑量研究，從2019年法匹拉韋用于流感病毒治療的研究來看[3]，法匹拉韋大、小劑量兩種給藥方法[小劑量：初始劑量1600 mg，bid(第1天)，然后以600 mg，bid，連續(xù)9 d；大劑量：初始劑量1800 mg，bid(第1天)，然后800 mg，bid，連續(xù)9 d]，對于改變臨床結(jié)果未見差異有統(tǒng)計學(xué)意義，故出于安全考慮，建議推薦治療使用小劑量[初始劑量1600 mg，bid(第1天)，然后600 mg，bid]。

法匹拉韋作為廣譜抗病毒藥物，至今還未被納入COVID-19《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，但是從目前公布的臨床試驗結(jié)果看，臨床治療效果優(yōu)于洛匹那韋/利托那韋(《新型冠狀病毒肺炎診療方案》推薦用抗病毒藥物之一)，并且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。但因為僅有一篇注冊研究公布研究結(jié)果，期待另外5個注冊研究盡快公布研究結(jié)果，為是否納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案》提供依據(jù)。