王璐，徐艷嬌，郭潔茹，李偉杰，張程亮，劉東

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

2019年12月，武漢市暴發(fā)新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)，這是繼嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)后，嚴(yán)重危害人民健康和公共安全的重大疫情之一。新型冠狀病毒傳染性強(qiáng)，傳播范圍廣，國際病毒分類委員會將該病毒命名為嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)。關(guān)于SARS-CoV-2的研究及COVID-19臨床病例報道持續(xù)增多，但目前尚無確認(rèn)有效的抗病毒藥物，國家衛(wèi)生健康委員會先后制定7版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》[1](以下簡稱《國家診療方案》)，自第6版起將阿比多爾(arbidol)納入抗病毒推薦試用藥物。阿比多爾是一種非核苷類廣譜抗病毒藥，主要用于治療和預(yù)防流感病毒引起的呼吸道感染，國外被批準(zhǔn)用于SARS的預(yù)防和治療[2]，但目前暫無其用于COVID-19的數(shù)據(jù)。

藥物利用評價(drug utilization evaluation，DUE)是在一個給定的醫(yī)療衛(wèi)生制度下，按照預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)，評價、分析和解釋藥物利用的模式[3]。對于藥品在臨床應(yīng)用的劑量、療程、用法、應(yīng)用人群等用藥現(xiàn)狀和特征分析亦屬于藥物利用評價的一項(xiàng)工作[4-5]。筆者在本文借鑒國內(nèi)外DUE的方法，對重癥COVID-19患者中阿比多爾的用藥人群、用藥時機(jī)、療程、用法用量和聯(lián)合抗病毒用藥進(jìn)行統(tǒng)計分析，以期為了解該藥臨床應(yīng)用現(xiàn)狀并開展進(jìn)一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 收集某重癥COVID-19定點(diǎn)收治醫(yī)院2020年2月1—29日使用阿比多爾的病歷，排除截至2020年2月29日未使用阿比多爾或正在使用尚未結(jié)束阿比多爾治療的患者。重癥COVID-19的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《國家診療方案》及《新型冠狀病毒肺炎重型及危重型診療方案》[6-7]。

1.2研究方法 采用病歷回顧性研究方法，收集該院病歷系統(tǒng)中選定時間內(nèi)所有使用阿比多爾出院患者的病歷資料，查看病歷并記錄用藥患者信息，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病，阿比多爾用藥相關(guān)信息包括用藥時機(jī)、用法用量、用藥療程、合并使用抗病毒藥物等。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 記錄數(shù)據(jù)并錄入Excel 2010版軟件，利用Excel表格工具對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。

2 結(jié)果

2.1總體情況 納入使用阿比多爾治療患者303例。其中男147例，女156例。年齡18～82歲?；颊吣挲g段分布：<30歲22例(7.26%)，30～50歲107例(35.31%)，>50～70歲140例(46.20%)，>70歲34例(11.22%)。

2.2基礎(chǔ)疾病 303例患者中入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)16例(5.28%)。無基礎(chǔ)疾病170例(56.11%)，1種基礎(chǔ)疾病85例(28.05%)，2種基礎(chǔ)疾病36例(11.88%)，3種基礎(chǔ)疾病9例(2.97%)，4種基礎(chǔ)疾病共3例(0.99%)?；A(chǔ)疾病排名前3分別為高血壓、糖尿病、冠心病，見表1。

表1 患者基礎(chǔ)疾病分布

Tab.1 Distribution of the underlying diseases of the patients

基礎(chǔ)疾病例數(shù)構(gòu)成比/%高血壓6421.12糖尿病3611.88冠心病216.93肝炎82.64惡性腫瘤72.31支氣管炎61.98腦梗死、帕金森病、癲61.98基礎(chǔ)疾病例數(shù)構(gòu)成比/%肺結(jié)核51.65甲狀腺炎51.65痛風(fēng)51.65高脂血癥41.32闌尾炎(含闌尾切除)41.32慢性胃炎41.32其他216.93

2.3用藥信息

2.3.1阿比多爾用藥時機(jī) 本研究用藥時機(jī)以使用阿比多爾距離首發(fā)癥狀(如發(fā)熱、干咳、腹瀉、乏力等)時間間隔來計算，用藥時機(jī)1～30 d，≤10 d149例(49.17%)。用藥時機(jī)分布見圖1。

圖1 阿比多爾用藥時機(jī)分布

Fig.1 Distribution of the timing of arbidol treatment

2.3.2阿比多爾用法用量 303例患者中，阿比多爾均口服給藥，其中299例0.2 g，tid(98.68%)；3例0.2 g，bid；1例0.1 g，tid。

2.3.3阿比多爾用藥療程 303例用藥療程2 d(8例，2.64%)～25 d，療程分布見圖2。

2.3.4聯(lián)合其他抗病毒用藥情況 阿比多爾聯(lián)合其他抗病毒藥物128例(42.24%)。聯(lián)合使用2種抗病毒藥物102例(33.66%)，聯(lián)合使用3種抗病毒藥物23例(7.59%)，聯(lián)合使用4種抗病毒藥物3例(0.99%)。聯(lián)合用藥品種主要包括α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、奧司他韋、更昔洛韋、帕拉米韋、利巴韋林、磷酸氯喹，其中聯(lián)合α-干擾素例數(shù)最多，共58例(19.14%)，聯(lián)合磷酸氯喹最少，僅3例(0.99%)。聯(lián)合用藥分布見表2。

圖2 阿比多爾用藥療程分布

Fig.2 Distribution of the treatment course of arbidol

表2 聯(lián)合使用抗病毒藥物品種分布

Tab.2 Distribution of the combination of antiviral agents

聯(lián)用抗病毒藥物例數(shù)構(gòu)成比/%α-干擾素5819.14洛匹那韋/利托那韋4113.53奧司他韋309.90更昔洛韋134.29帕拉米韋72.31利巴韋林51.65磷酸氯喹30.99

3 討論

針對重癥COVID-19患者，如何有效抗病毒治療是重中之重。阿比多爾為非核苷類廣譜抗病毒藥，是一種高選擇性血凝素抑制藥，1993年在俄羅斯首次上市，通過抑制流感病毒脂質(zhì)囊膜與宿主細(xì)胞的接觸、黏附及融合，阻斷病毒復(fù)制，可作用于多種DNA和RNA病毒[8-10]。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，該藥對SARS病毒[2]、出血熱病毒[11]等都體現(xiàn)出抑制作用。另一方面，阿比多爾兼具干擾素誘導(dǎo)作用，可激活巨噬細(xì)胞及調(diào)節(jié)炎癥因子水平，降低宿主的炎癥反應(yīng)[12-13]。由于目前尚無針對COVID-19確認(rèn)有效的抗病毒治療藥物，臨床關(guān)于抗病毒治療藥物推薦級別均為試用。

關(guān)于阿比多爾給藥時機(jī)，盡管有部分研究推薦早期用藥[14-15]，但未對具體時機(jī)做確切規(guī)定?；赟ARS研究結(jié)果，病毒負(fù)荷一般約10 d達(dá)高峰，疾病早期(發(fā)病10 d內(nèi))給藥可降低病死率，減輕癥狀[16-17]。本次研究收集的303例患者中，首發(fā)癥狀10 d以內(nèi)用藥患者近半數(shù)，但仍有154例(50.83%)患者用藥時機(jī)超過10 d，最長達(dá)30 d，其中無法排除入院后先使用其他抗病毒藥物后更換為阿比多爾治療以及入院較晚患者。針對抗病毒治療，給藥時機(jī)很重要[17]，在能夠早診斷的前提下，越早給予抗病毒藥物，患者相對獲益越好。

《國家診療方案》推薦阿比多爾治療劑量為一次0.2 g，一日3次，用藥療程不超過10 d。但本研究中個別病例給藥頻次減少或單次給藥劑量減半，這可能是少數(shù)患者無法耐受阿比多爾不良反應(yīng)，但是在劑量減少的情況下，藥物的抗病毒作用也會降低，此時考慮換藥可能更好。用藥療程方面，阿比多爾在重癥患者中差異較大，為2～25 d，多數(shù)患者在10 d內(nèi)，符合《國家診療方案》要求。用藥療程超10 d患者共88例，占29.04%。針對超長用藥患者需評估獲益和風(fēng)險，警惕因超療程用藥而出現(xiàn)潛在的藥物不良反應(yīng)。另一方面，阿比多爾藥品說明書推薦抗病毒治療時間為5 d，而本次研究中發(fā)現(xiàn)35例患者用藥療程<5 d，可能由于部分患者對阿比多爾不耐受而更換其他抗病毒藥物，但是其他療程較短者則可能無法使阿比多爾充分發(fā)揮抗病毒作用而未能受益。

《國家診療方案》明確提出，不建議同時應(yīng)用3種及以上抗病毒藥物。本次統(tǒng)計結(jié)果表明，多數(shù)患者聯(lián)合抗病毒用藥符合診療方案建議，但仍有26例患者聯(lián)合用藥≥3種，這可能導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)風(fēng)險增加。加之危重癥COVID-19患者以中老年為主，且近半數(shù)患者伴基礎(chǔ)疾病，因此，給患者可能造成潛在的風(fēng)險。臨床應(yīng)盡量規(guī)范使用抗病毒藥物，避免在重癥COVID-19患者中過多聯(lián)用抗病毒藥物。

本文存在一定局限性，由于樣本量有限，且主要針對重癥COVID-19患者用藥，該類患者可能因基礎(chǔ)疾病、重癥感染下并發(fā)癥等因素影響，存在與輕型和普通型患者不同的用藥現(xiàn)狀，因此本文結(jié)論無法代表所有COVID-19患者使用阿比多爾的情況。

本文主要依據(jù)《國家診療方案》中對于阿比多爾的使用推薦進(jìn)行分析，但是在包括SARS和本次COVID-19在內(nèi)的嚴(yán)重冠狀病毒感染中，對于阿比多爾的用藥時機(jī)、療程等無權(quán)威和統(tǒng)一的規(guī)定，本文更多是限于對該藥使用的現(xiàn)狀進(jìn)行報道，希望對于療程過短或過長、聯(lián)合用藥較多等現(xiàn)象能引起重視?；诒疚牡默F(xiàn)狀研究，未來可以針對阿比多爾用藥時機(jī)、療程和聯(lián)合用藥方案等因素與臨床結(jié)局進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價，以進(jìn)一步提高冠狀病毒藥物治療的合理性。