周淑平 唐文杰 王鵬

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）好發(fā)于女性，是臨床最為常見的甲狀腺癌，約占甲狀腺惡性腫瘤的70%[1]，主要表現(xiàn)為甲狀腺腫大或結(jié)節(jié)，早期結(jié)節(jié)可隨患者吞咽運動上下移動，若其頸部伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可觸診頸部淋巴結(jié)腫大。近年來，PTC發(fā)病呈年輕化趨勢，患者數(shù)量也逐漸增加，更重要的是，PTC難以和良性結(jié)節(jié)進行分辨，一經(jīng)確診需給予及時治療，避免延誤最佳治療時機，但單純放化療效果均不甚理想，臨床多采取手術(shù)徹底切除病灶，從而保障患者術(shù)后生存率。研究顯示，PTC患者頸部伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達90%，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相比無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況更加嚴(yán)峻，死亡率在其30倍左右[2]，且多數(shù)患者常伴頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，可對自身預(yù)后造成消極影響，因此需對臨床相關(guān)指標(biāo)進行有效監(jiān)測。研究發(fā)現(xiàn)，帶有E-鈣黏連蛋白（E-cadherin，E-Cad）的腫瘤組織會入侵周圍，其異常表達會讓腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增加，嚴(yán)重影響患者的生命安全[3]。E-Cad是位于上皮組織的一種粘附蛋白，癌癥轉(zhuǎn)移可造成E-Cad功能或表達缺失[4]，目前，臨床上多使用E-Cad診斷不同類型乳腺癌，對PTC患者血清E-Cad與病理因素相關(guān)性的報道較少，本文收集我院2017年2月—2018年2月80例行甲狀腺手術(shù)患者的臨床資料，通過分析E-Cad水平與PTC患者性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等多項臨床病理因素的相關(guān)性，以期為PTC的病情評估及病因病機研究提供一定參考意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究組男16例，女34例，年齡24～75歲，平均年齡（47.62±8.58）歲，病程1～10年，平均病程（5.58±1.02）年，腫瘤大小0.25～4.58 cm，平均腫瘤大?。?.57±0.21）cm，根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC）第6版甲狀腺癌分期分級標(biāo)準(zhǔn)[5]，進行病理分級和臨床TNM分期：1級33例、2級17例；臨床TNM分期：Ⅰ期18例、Ⅱ期12例、Ⅲ期11例、Ⅳ期9例；疾病類型：經(jīng)典型23例、濾泡亞型16例、其他亞型11例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲者；經(jīng)手術(shù)確診為PTC者；臨床資料完整詳實者；排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝腎功能不全者；合并其他惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重代謝性疾病者；入院前經(jīng)過放療或化療等治療者。所有人員均自愿簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過。

1.2 治療及檢測

手術(shù)方法：PTC患者接受甲狀腺切除治療，根據(jù)其具體情況實施手術(shù)，11例行甲狀腺全切術(shù)（充分暴露患者甲狀腺，切除全部病灶及組織）；31例行患側(cè)+峽部切除術(shù)或?qū)?cè)大部全切術(shù)（暴露患側(cè)甲狀腺葉，切除患側(cè)腺葉與峽部，或進行對側(cè)腺葉大部分切除）；8例行患側(cè)＋峽部切除術(shù)（暴露患側(cè)甲狀腺葉，切除患側(cè)腺葉與峽部）。檢測方法：于清晨采集研究組（術(shù)前）、結(jié)節(jié)組及對照組人員空腹?fàn)顟B(tài)下的外周靜脈血3 mL，離心20 min后收集血清，取1 mL血清標(biāo)本放于EP管中，置于-20℃保存待用，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定受檢者血清E-Cad水平，檢測采用ELISA試劑盒（美國R&D公司）。

1.3 分組及方法

分組方法：經(jīng)手術(shù)確診為PTC患者50例分為研究組，其它30例良性結(jié)節(jié)患者為結(jié)節(jié)組，選取25名健康志愿者為對照組，比較研究組、結(jié)節(jié)組及對照組三組人員血清中E-Cad水平。研究方法：收集研究組患者的臨床基礎(chǔ)資料及病理資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、組織類型、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分期、病灶、鈣化、腺外侵犯、疾病進展等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

本次研究數(shù)據(jù)選用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析和處理，其中擬合正態(tài)分布的計量資料采?。ǎ┍硎荆嘟M間E-Cad水平對比進行單因素方差分析（組間兩兩比較進行LSD-t檢驗），研究組相關(guān)資料分析進行獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清E-Cad水平比較

研究組血清中E-Cad水平（0.048±0.003）ng/mL，明顯高于結(jié)節(jié)組的（0.023±0.004）ng/mL和對照組的（0.021±0.003）ng/mL，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=802.338，P＜0.001），E-Cad在結(jié)節(jié)組的含量與對照組的含量之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.960，P=0.056）。

2.2 不同病理因素的血清E-Cad水平比較

不同體質(zhì)量指數(shù)、組織類型、腫瘤直徑、病灶數(shù)目、疾病進展的PTC患者血清E-Cad水平比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而女性、年齡＜40歲、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ⅲ＋Ⅳ期、有鈣化、有腺外侵犯的PTC患者血清E-Cad水平明顯高于男性、年齡≥40歲、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ⅰ＋Ⅱ期、無鈣化、無腺外侵犯的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

3 討論

一方面，PTC位于各類癌癥病發(fā)之首，其首發(fā)癥狀多為頸部無痛性腫塊，可隨吞咽上下移動，部分患者伴有聲音嘶啞、吞咽困難及壓迫感等，易并發(fā)窒息、喉上神經(jīng)受損、低鈣等癥狀，嚴(yán)重影響其日常生活及生命安全，且目前其發(fā)病率呈上升趨勢，可對醫(yī)療資源造成極大浪費[5-6]；另一方面，PTC腫瘤生長速度較為緩慢，潛伏期長，但其早期無明顯疼痛癥狀，不易被發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者診斷時均已發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可加重患者病情及身體負(fù)擔(dān)，大大增加臨床治療難度，并對其預(yù)后造成消極影響。目前，多應(yīng)用超聲、穿刺活檢等方法診斷PTC，但穿刺活檢在辨別患者結(jié)節(jié)良惡性、病理分期方面具有局限性。癌癥患者血清E-Cad升高受凋亡細(xì)胞的增加、惡性細(xì)胞募集及蛋白水解酶活性的增強的影響，認(rèn)為E-Cad升高在腫瘤的進展中具有指標(biāo)性意義。此外，E-Cad被證實與腫瘤侵襲密切相關(guān)，臨床動態(tài)監(jiān)測患者的血清E-Cad水平，有助于提高PTC檢出率及準(zhǔn)確率。孫振宇等[7]表明，PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為30%～80%，本研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達58%，提示PTC患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性較高。

表1 血清E-Cad水平與不同病理因素的關(guān)系（）

表1 血清E-Cad水平與不同病理因素的關(guān)系（）

臨床病理因素 例數(shù)[例（%）]E-Cad水平（ng/mL） t值 P值性別男16（32.00） 0.048±0.003女34（68.00） 0.051±0.002 4.196 0.000年齡≥ 40歲 20（40.00） 0.047±0.003＜ 40 歲 30（60.00） 0.051±0.004 3.810 0.000體質(zhì)量指數(shù)≥ 26 kg/m2 24（48.00） 0.048±0.001＜ 26 kg/m2 26（52.00） 0.049±0.004 1.188 0.241組織類型經(jīng)典＋濾泡亞型 39（78.00） 0.047±0.004其他亞型 11（22.00） 0.045±0.003 1.536 0.131腫瘤直徑≥ 1 cm 35（70.00） 0.048±0.002＜ 1 cm 15（30.00） 0.047±0.001 1.833 0.073淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有29（58.00） 0.051±0.004無21（42.00） 0.045±0.003 5.789 0.000病理分期Ⅰ + Ⅱ 30（60.00） 0.046±0.003Ⅲ + Ⅳ 20（40.00） 0.052±0.005 5.308 0.000病灶單38（76.00） 0.047±0.002多12（24.00） 0.048±0.003 1.331 0.189鈣化有37（74.00） 0.052±0.004無13（26.00） 0.046±0.002 5.161 0.000腺外侵犯有16（32.00） 0.051±0.002無34（68.00） 0.048±0.002 4.948 0.000疾病進展有2（4.00） 0.050±0.004無48（96.00） 0.048±0.003 0.916 0.364

本文檢測E-Cad在PTC患者、良性結(jié)節(jié)患者和正常人血清中的水平，結(jié)果顯示PTC患者血清E-cad水平顯著高于良性結(jié)節(jié)患者和正常人，與孫琳等[8]研究結(jié)論相似。本研究分析不同病理因素的E-Cad水平，結(jié)論顯示，E-Cad水平與患者性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分期、鈣化、腺外侵犯等有關(guān)，女性、年齡＜40歲、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ⅲ＋Ⅳ期、有鈣化、有腺外侵犯的PTC患者血清E-Cad水平更高，上述因素均可導(dǎo)致患者整體預(yù)后變差。考慮原因有，E-Cad屬于介導(dǎo)細(xì)胞間相互聚集的粘附分子，在血清中可被檢測到；此外，在一些有關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移和發(fā)展的報道中均顯示血清E-Cad水平增高，并表明血清E-Cad高表達可作為評價腫瘤的獨立指標(biāo)，E-Cad蛋白分解后會出現(xiàn)一種可溶性E-Cad，可溶性E-Cad可在細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)境和血液中擴散，作為一個旁分泌信號傳遞分子，激活或抑制多重信號途徑并參與腫瘤生長的多個環(huán)節(jié)，其出現(xiàn)表明細(xì)胞表面分子可能存在功能障礙，可逐漸損毀細(xì)胞間的黏附功能，繼而降低細(xì)胞間的聚合，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。邱堃等[9]表明，PTC好發(fā)于20歲以下兒童及30～40歲女性，考慮原因為，部分患兒曾進行頸部x線治療，一定程度上增加患癌風(fēng)險，而臨床經(jīng)驗提示女性PTC發(fā)生率更高，一方面，女性激素通過受體可直接作用于甲狀腺，癌組織對女性激素更加具有依賴性；另一方面，乳腺癌中99%為女性，發(fā)病率較高，繼發(fā)PTC的可能性明顯高于男性；既往報道說明，E-cad異常表達在腫瘤的浸潤及轉(zhuǎn)移以及協(xié)同促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，不斷影響著PTC的發(fā)生與進展。郭文若等[10]提示E-cad能輔助診斷PTC，進一步提高PTC診斷準(zhǔn)確率，可對患者預(yù)后進行有效評估，有利于針對性給予其后續(xù)治療。劉國巖[11]、游淑紅等[12]研究表明，PTC合并微鈣化與不良臨床病理特征密切相關(guān)，甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)伴微鈣化是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測指標(biāo)，癌結(jié)節(jié)內(nèi)合并微鈣化時，其發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性將變大；腺外侵犯作為PTC預(yù)后的獨立危險因素，腫瘤進展到一定階段正常的組織結(jié)構(gòu)被破壞，基膜破損或缺失，腫瘤血管發(fā)生浸潤都會引起E-Cad更快速、有效地釋放到血液中，可推測PTC在進展過程中發(fā)生組織結(jié)構(gòu)被破壞的情況，因而導(dǎo)致患者血清中E-Cad水平明顯升高，從而出現(xiàn)E-Cad組織表達低而血清含量高的現(xiàn)象。另有研究證實，腺外侵犯少，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，患者預(yù)后較好[13]。由于本文研究患者數(shù)量偏少，血清E-Cad對PTC的作用和臨床意義還需進行更深入的探索。

綜上，血清E-Cad在PTC中水平較高，能應(yīng)用于臨床診治療工作，且E-Cad水平與患者病理因素密切相關(guān)，或可作為PTC預(yù)后評估的有效指標(biāo)。