陳猛 王文軍

回顧往昔，人乳頭瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）與子宮頸癌的關(guān)系被發(fā)現(xiàn)后，從20世紀(jì)90年代開始，科研人員致力于HPV疫苗的研發(fā)。2006年，四價(jià)HPV疫苗作為全球首個(gè)HPV疫苗在美國獲批上市后，二價(jià)HPV疫苗和九價(jià)HPV疫苗也相繼在國外上市。直到2016年7月，葛蘭素史克（GSK）公司名為“希瑞適”的二價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的上市許可，成為中國內(nèi)地首個(gè)獲批并用于預(yù)防子宮頸癌的進(jìn)口HPV疫苗。

自2017年中國內(nèi)地第一針HPV疫苗被注射,這個(gè)目前唯一一個(gè)可有效預(yù)防癌癥的疫苗,正在逐步受到大家的關(guān)注，大眾對(duì)HPV疫苗的認(rèn)知度和接受度也在逐漸提高。然而，這個(gè)階段在中國均為進(jìn)口疫苗，國內(nèi)研發(fā)的HPV疫苗處于或即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，尚未投入市場，國產(chǎn)HPV疫苗面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

進(jìn)口HPV疫苗價(jià)格貴，二價(jià)HPV疫苗的適應(yīng)人群是9～45歲,每支接種價(jià)格約為580元,三支總價(jià)約為1740元；四價(jià)HPV疫苗的適應(yīng)人群為20～45歲,每支接種價(jià)格約為798元，三支總價(jià)約為2394元。還有報(bào)道在廣州、深圳等7個(gè)城市接種九價(jià)HPV疫苗,每針?biāo)庂M(fèi)加接種費(fèi)用價(jià)格1323元,三針共計(jì)3969元。更有報(bào)道稱九價(jià)HPV疫苗在網(wǎng)上一度被“黃牛”炒到了6600元的高價(jià)。不同地區(qū)HPV疫苗價(jià)格也有波動(dòng)，但對(duì)于大部分普通收入或低收入人群，價(jià)格偏高，很可能選擇放棄接種。

HPV疫苗供應(yīng)量不足，市場緊缺。有數(shù)據(jù)顯示,HPV疫苗目前在我國的需求空間很大。依據(jù)中國食品藥品檢定研究院數(shù)據(jù)顯示：2017年我國HPV疫苗簽發(fā)量146萬支，2018年為700萬支，2019年1月至11月為870萬支。按照3.56億適齡女性、每人3針計(jì)算，市場缺口超過10億支。結(jié)果接種者只能在指定接種門診預(yù)約HPV疫苗，甚至被告知每個(gè)月詢問一次，但接種人數(shù)眾多，造成了預(yù)約難的現(xiàn)象，大部分人只能無限期等待。

難道我們國家只能依靠進(jìn)口疫苗來滿足需求嗎？我們國家沒有自主研發(fā)HPV疫苗嗎？如果有，什么時(shí)候能夠上市？

我國2002年已經(jīng)有科研團(tuán)隊(duì)立項(xiàng)研發(fā)HPV疫苗。但是進(jìn)口疫苗采用的真核表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)量低，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)困難，最終產(chǎn)品的成本高昂。國內(nèi)研發(fā)團(tuán)隊(duì)開始重點(diǎn)尋求成本低，安全系數(shù)高，適用范圍廣的制作方法。

一定條件下病毒樣顆粒（virus-likeparticles,VLP）能夠在體外自組裝，其具有與真病毒顆粒相似的構(gòu)象和近乎相同的中和表位，進(jìn)入機(jī)體后能夠激發(fā)體內(nèi)相應(yīng)的免疫應(yīng)答，預(yù)防HPV的入侵，且VLP不包裹遺傳物質(zhì)DNA，不具有相應(yīng)的復(fù)制能力。原核表達(dá)系統(tǒng)中大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)應(yīng)用廣泛，大腸桿菌所表達(dá)的蛋白質(zhì)主要以包含體形式存在，包含體純化、復(fù)性等步驟可得到VLP，但是在復(fù)性過程中蛋白質(zhì)損失量大，獲得率低。雖然通過酶的催化增加蛋白質(zhì)表達(dá)量，但所需要的價(jià)格昂貴，依然無法應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。

我國的研發(fā)團(tuán)隊(duì)經(jīng)過不斷地完善大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)，提出了通過非融合表達(dá)蛋白于大腸桿菌菌體裂解上清，純化后重新組裝類病毒顆粒的全新思路，可以高效的表達(dá)純化出能夠誘導(dǎo)高滴度中和抗體的HPV病毒樣顆粒。

經(jīng)過多年的創(chuàng)新研發(fā)，我國于2010年獲得了國產(chǎn)HPV二價(jià)疫苗I/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的臨床審批件。廈門大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的二價(jià)疫苗采用大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)，以非晶型鋁作為佐劑，通過表達(dá)HPV16、18型L1蛋白，經(jīng)重組和純化后形成VLP，從而激活人體免疫系統(tǒng)對(duì)HPV感染產(chǎn)生防御機(jī)制，于2017年結(jié)束Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，并計(jì)劃于2018年前投產(chǎn)。據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局和國家衛(wèi)生健康委員會(huì)在2018舉辦的疫苗工作媒體見面會(huì)上的數(shù)據(jù)顯示，截至2018年4月18日，國內(nèi)共有2家企業(yè)申報(bào)預(yù)防子宮頸癌的HPV疫苗（15個(gè)受理號(hào)），其中首家HPV疫苗（HPV16、18型）完成臨床保護(hù)效力試驗(yàn)，第二家進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，其他陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。我國多家企業(yè)的合作與良性競爭，以及《健康中國行動(dòng)——癌癥防治實(shí)施方案（2019—2022年）》中加快國產(chǎn)HPV疫苗審評(píng)審批流程的政策，都為國產(chǎn)HPV疫苗的上市提供助燃動(dòng)力和強(qiáng)有力的保障。

“功夫不負(fù)有心人”，歷經(jīng)十余年的研究和努力付出，廈門萬泰二價(jià)HPV疫苗首先完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，于2017年11月申報(bào)上市，國家藥品監(jiān)督管理局通過快速審評(píng)。2019年12月31日，廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司的二價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗（大腸桿菌）（商品名：馨可寧）獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)獲批上市的國產(chǎn)HPV疫苗。

“十年等一回”，廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司以及全國多家合作單位鼎力合作、共同研發(fā)的國產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗，采用基于大腸桿菌的疫苗制作體系，具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，適用于9～45歲女性。這也標(biāo)志著我國成功打破歐美壟斷，成為全球第三個(gè)成功自主研發(fā)和生產(chǎn)HPV疫苗的國家。

國產(chǎn)HPV疫苗的上市，價(jià)格上更加親民，預(yù)約也更容易。面對(duì)已經(jīng)在國內(nèi)上市、具有先發(fā)優(yōu)勢的幾種疫苗，在保護(hù)率相似的情況下，國產(chǎn)HPV疫苗僅需329元/支。9～14歲女性只需要接種2針，接種完不到700元；15～45歲女性需要接種3針，接種完不到1000元；價(jià)格幾乎是進(jìn)口二價(jià)HPV疫苗的一半。對(duì)比起來，多數(shù)人更容易接受。

中國人口基數(shù)大，疫苗數(shù)量有限，供不應(yīng)求是HPV疫苗接種的另一大問題。隨著國產(chǎn)疫苗研發(fā)的深入和生產(chǎn)量的增加，當(dāng)國產(chǎn)HPV疫苗實(shí)現(xiàn)自給自足的時(shí)候，接種就不成問題了。當(dāng)然，也不會(huì)出現(xiàn)HPV疫苗預(yù)約難，為了打疫苗，甚至不遠(yuǎn)萬里，跑到香港和國外接種，花費(fèi)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出疫苗本身的現(xiàn)象。

2018年5月19日，在世界衛(wèi)生大會(huì)上，世界衛(wèi)生組織（WHO）總干事譚德賽發(fā)出全球消除子宮頸癌的總動(dòng)員令。HPV疫苗接種作為有效預(yù)防和阻斷子宮頸癌發(fā)生的“武器”之一，能夠安全有效、價(jià)格低廉、大批量地生產(chǎn)，意味著將預(yù)防接種這一“武器”升級(jí)，為消除子宮頸癌這一“怪物”加快了成功的速度。國產(chǎn)HPV疫苗不僅能夠滿足國內(nèi)激增的需求，甚至將走出國門，滿足全球市場的需求,解決子宮頸癌疫苗全球短缺的問題。中國團(tuán)隊(duì)能夠?yàn)橹袊蕴峁﹥?yōu)質(zhì)且可負(fù)擔(dān)經(jīng)濟(jì)支出的HPV疫苗，也為實(shí)現(xiàn)WHO全球消除子宮頸癌的目標(biāo)貢獻(xiàn)出一份中國力量。