鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，河南省腫瘤醫(yī)院 徐慧芳 張韶凱

20世紀(jì)90年代，科學(xué)家們證實(shí)了高危型人乳頭瘤病毒（HPV）的持續(xù)性感染是子宮頸癌的主要病因，加快了全球子宮頸癌防控的腳步。我國的HPV相關(guān)研究起步于1998年，經(jīng)過20年的探索與努力，取得了重大突破，推動(dòng)了全球消除子宮頸癌行動(dòng)的實(shí)施和加速“健康中國2030”目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。本文將從流行現(xiàn)狀、病因探索等角度全面梳理我國的HPV研究歷程，展示我國子宮頸癌防治所取得的成就和貢獻(xiàn)。

一、HPV的流行現(xiàn)狀和病因?qū)W探索

子宮頸癌是我國女性第二大惡性腫瘤。國家癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，2015年我國子宮頸癌新發(fā)及死亡病例數(shù)分別為9.89萬例及3.05萬例。而且，近年來，我國子宮頸癌的發(fā)病和死亡人數(shù)呈逐年升高之勢。

1998年至2002年，我國在山西省子宮頸癌高發(fā)現(xiàn)場開展了兩項(xiàng)隊(duì)列研究（SPOCCS-1和SPOCCS-2），首次在中國人群中闡述了高危型HPV感染和子宮頸癌及其癌前病變的發(fā)生的密切關(guān)系，高危型HPV感染者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是非感染者的355倍；同時(shí)，超過99%的子宮頸癌均與HPV感染有關(guān)。

2004年至2007年間，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的喬友林教授及其團(tuán)隊(duì)與國際癌癥研究中心以及美國克里夫蘭醫(yī)學(xué)中心合作，分別在8個(gè)農(nóng)村和城市地區(qū)的15～59歲女性人群中開展HPV型別分布研究，明確了中國農(nóng)村和城市人群HPV優(yōu)勢型別以及女性HPV感染狀態(tài)以及年齡別分布規(guī)律。我國高危HPV的感染率約為14.3%，優(yōu)勢型別依次為HPV16（2.9%）、HPV52（1.7%）、HPV58（1.5%）、

HPV33（1%）和HPV18（0.8%），且呈現(xiàn)青春期和圍絕經(jīng)期的“雙峰”現(xiàn)象。

隨后，我國科研團(tuán)隊(duì)基于全國7個(gè)地理大區(qū)（東北、華北、西北、華中、華東、西南、華南）的19家醫(yī)院開展多中心子宮頸癌和癌前病變HPV基因分型研究，通過嚴(yán)格質(zhì)控的病理實(shí)驗(yàn)室程序，發(fā)現(xiàn)子宮頸癌變組織中的優(yōu)勢HPV型別分別為HPV16、18、31、52和58等，以及HPV16和18的致癌性最強(qiáng)，可以引起高達(dá)84.5%的子宮頸癌。

二、預(yù)防性HPV疫苗的研發(fā)之路

1976年，德國科學(xué)家楚爾·豪森（HaraldzurHausen）證實(shí)HPV是子宮頸癌病因的假說，因此獲得2008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?；诖?，預(yù)防性HPV疫苗的研發(fā)工作也迅速崛起。

我國分別于2008年、2009年正式啟動(dòng)二價(jià)HPV疫苗（Cervarix）和四價(jià)HPV疫苗(Gardasil)的III期臨床試驗(yàn)，并于2016年和2017年先后獲得我國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市。2018年，九價(jià)HPV疫苗也在我國獲批有條件上市（16～26歲），其國內(nèi)III期臨床試驗(yàn)于2019年正式啟動(dòng)。

我國自主研發(fā)的首個(gè)二價(jià)HPV疫苗（大腸桿菌，INNOVEX）III期臨床試驗(yàn)于2012年正式啟動(dòng)，最終于2019年12月獲批上市。至此，我國的廣大婦女也將從預(yù)防性HPV疫苗中受益。

預(yù)防性HPV疫苗的問世在人類克服癌癥道路上具有里程碑式的意義，標(biāo)志著人類在癌癥的研究方面向前邁出了一大步，讓人民大眾實(shí)現(xiàn)了擁有癌癥疫苗的夢想。

三、HPV檢測——子宮頸癌篩查的后起之秀

20世紀(jì)90年代，我國科研團(tuán)隊(duì)通過在子宮頸癌高發(fā)現(xiàn)場開展SPOCCS兩期研究，首次將HPVDNA檢測技術(shù)（第二代雜交捕獲技術(shù)，HybridCaptureII,HC2）引進(jìn)國內(nèi)并評價(jià)其人群篩查效果，提供了臨床準(zhǔn)確性的科學(xué)證據(jù)，并首次證實(shí)HPV核酸檢測的靈敏度和結(jié)果的可重復(fù)性。隨后在2010年，喬友林教授團(tuán)隊(duì)再次通過大規(guī)模人群研究為HPVDNA檢測在中國，乃至其他類似的發(fā)展中國家作為子宮頸癌篩查方法的準(zhǔn)確性和可行性提供了強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。同時(shí)，也進(jìn)一步明確婦女在“一生中接受一次或幾次HPV核酸檢測進(jìn)行子宮頸癌篩查是發(fā)展中國家開展子宮頸癌篩查的可行辦法”。這些研究所取得的科研成果對中國乃至世界的子宮頸癌篩查臨床實(shí)踐均產(chǎn)生了重要影響。

HPV核酸檢測技術(shù)的應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了子宮頸癌篩查從細(xì)胞形態(tài)學(xué)向分子生物學(xué)的變革。2003年至2007年，喬友林教授團(tuán)隊(duì)在比爾.蓋茨基金支持下開展了全球多中心的子宮頸癌防治與快速篩查技術(shù)合作研究，研發(fā)簡單、快速、經(jīng)濟(jì)的篩查技術(shù)，以縮小發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家在子宮頸癌防治方面的差距。2008年，研發(fā)成功適宜發(fā)展中地區(qū)應(yīng)用的子宮頸癌篩查技術(shù)——careHPV，并于2018年7月13日通過了世界衛(wèi)生組織的預(yù)認(rèn)證，有望讓更多的非洲、東南亞等發(fā)展中國家、資源匱乏地區(qū)人群獲益。該技術(shù)的成功研發(fā)是子宮頸癌篩查史上的里程碑事件，極大地推動(dòng)了子宮頸癌防控進(jìn)程。

至此，我國的HPV研究已取得了諸多突破，與全球其他國家實(shí)現(xiàn)了齊頭并進(jìn)之勢。在我國再次明確了高危型HPV感染是子宮頸癌發(fā)病的主要原因，同時(shí)也評價(jià)了我國HPV優(yōu)勢型別分布；全球已上市的三種預(yù)防性HPV疫苗及我國自主研發(fā)的預(yù)防性二價(jià)HPV疫苗也均在我國獲批上市；HPV核酸檢測在子宮頸癌篩查中將發(fā)揮越來越大的作用。我國的子宮頸癌防控研究積極響應(yīng)WHO發(fā)起的全球消除子宮頸癌的號召，與WHO攜手共建“健康絲綢之路”，讓世界見證了中國在全球消除子宮頸癌行動(dòng)中的努力與貢獻(xiàn)。

盡管如此，我國的子宮頸癌防控工作仍然任重而道遠(yuǎn)，將來仍然需要在子宮頸癌及HPV流行趨勢監(jiān)測、預(yù)防性HPV疫苗接種率提高、篩查人群的覆蓋率等幾方面開展相關(guān)研究，構(gòu)建全面系統(tǒng)的防控體系，盡快讓人類科學(xué)進(jìn)步的成果應(yīng)用到癌癥防治實(shí)踐中去，使得子宮頸癌成為第一個(gè)能夠被消除的惡性腫瘤！