孟照莉 陶勇 李剛 胥科 鄭蕓

MENG Zhao-li， TAO Yong， LI Gang， XU Ke， ZHENG Yun

耳鳴分為原發(fā)性耳鳴和繼發(fā)性耳鳴。原發(fā)性耳鳴指原因不明、與感音神經(jīng)性聽力損失可能有關(guān)系也可能沒有關(guān)系的耳鳴。繼發(fā)性耳鳴是指除了感音神經(jīng)性聽力損失以外能夠找到導(dǎo)致耳鳴原因的耳鳴。慢性耳鳴指耳鳴持續(xù)時間大于或等于6個月［1］。本文探討原發(fā)性慢性耳鳴。

耳鳴產(chǎn)生機理目前并不清楚，假說可以分為2類。第一類：耳鳴來源于外周聽覺系統(tǒng)。是由于耳蝸內(nèi)、外毛細(xì)胞功能失調(diào)、血管壓迫導(dǎo)致[2，3]。很多患者在耳鳴之前出現(xiàn)耳蝸損害，如突聾、噪聲性聽力損失、老年性聽力損失、使用耳毒性藥物。75%的耳鳴患者在3～8 kHz伴有30 dB的聽力損失[4]。由于觀察到耳鳴與聽力損失的密切聯(lián)系，因此有學(xué)者提出假說，認(rèn)為耳鳴來自耳蝸毛細(xì)胞的損傷。但一些耳鳴患者并沒有毛細(xì)胞的損傷[4]，很多耳鳴患者接受聽神經(jīng)血管減壓術(shù)后耳鳴仍然存在，甚至有2名接受聽神經(jīng)切斷術(shù)后的患者耳鳴仍然存在[5]。這種耳鳴來自外周聽覺系統(tǒng)的假說受到了質(zhì)疑。第二種：耳鳴產(chǎn)生于聽神經(jīng)、聽覺中樞通路[4～7]。邊緣系統(tǒng)參與耳鳴的產(chǎn)生［6，8］。在接受聽神經(jīng)血管減壓術(shù)治療耳鳴的患者中，發(fā)現(xiàn)短期耳鳴患者療效好于長期耳鳴患者。因此推測，由于大腦的可塑性，長期耳鳴患者的聽覺中樞發(fā)生了重塑，聽覺中樞的興奮性增加，導(dǎo)致長期耳鳴患者通過血管減壓術(shù)治療耳鳴效果不佳。這種假設(shè)早在30多年前就有學(xué)者通過切除豚鼠的耳蝸后，證實了豚鼠聽覺中樞的重塑性改變[9]。雖然耳蝸損害可能是誘發(fā)耳鳴的原因，但這些損害最終導(dǎo)致聽覺中樞多級神經(jīng)元的異?；顒覽10～12]。

無論哪種假說，大多數(shù)耳鳴都認(rèn)為和耳蝸損傷有關(guān)[13，14]。這種中樞神經(jīng)元異常放電的假說不適合沒有聽力損失的原發(fā)性耳鳴患者[15]。沒有聽力損失的原發(fā)性耳鳴患者可能是有隱匿性聽力損失[16]。但筆者在臨床中仍然發(fā)現(xiàn)常規(guī)純音測聽聽力和擴展高頻聽力、瞬態(tài)耳聲發(fā)射、畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射均正常的原發(fā)性耳鳴患者。原發(fā)性患者耳鳴產(chǎn)生的原因是否符合大腦神經(jīng)元興奮性增加的假說？

本文旨在對常規(guī)純音測聽以及擴展高頻聽力正常、瞬態(tài)耳聲發(fā)射、畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射正常的原發(fā)性耳鳴患者通過正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography/computer tomography， PET/CT）分析葡萄糖代謝情況，進而觀察神經(jīng)元興奮性。研究無聽力損失的原發(fā)性耳鳴發(fā)病機理是否符合大腦神經(jīng)元興奮性增加的假說。

1 資料與方法

1.1 研究對象

病例組：在四川大學(xué)華西醫(yī)院耳鼻咽喉科聽力中心就診的患者中，以耳鳴為第一主訴、耳鳴持續(xù)≥6個月，年齡18～30歲，聽力學(xué)檢測常規(guī)純音測聽雙耳閾值0.25～8 kHz≤25 dB HL。擴展高頻（9，10，11.2，12.5，14，16，18，20 kHz）雙耳閾值≤25 dB HL。瞬態(tài)誘發(fā)耳聲發(fā)射（TEOAE）和畸變耳聲發(fā)射（DPOAE）通過。TEOAE通過的標(biāo)準(zhǔn)為信噪比（SNR）≥3 dB，且重復(fù)性≥70%；DPOAE通過的標(biāo)準(zhǔn)為SNR≥6 dB。病例組7人，平均年齡25.57±4.16歲。男性4例，女性3例。

對照組：18～30歲聽力正常者，其常規(guī)純音測聽、擴展高頻≤25 dB HL，TEOAE和DPOAE均通過，無耳鳴史。對照組3人，平均年齡19.67±1.15歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：中耳炎、癲癇、高血壓、糖尿病、精神疾病史、搏動性耳鳴和客觀性耳鳴。本研究通過四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會審批。所有納入受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

采用病例對照研究，以聽力正常的原發(fā)性耳鳴患者為病例組，以沒有耳鳴、聽力正常的正常人群作為對照組。通過PET/CT檢測腦部葡萄糖代謝情況，分析神經(jīng)元的興奮性。實驗步驟：①PET/CT檢查前靜息30分鐘。②被試肘靜脈注射0.15 mci/kg18F標(biāo)記的去氧葡萄糖（18F-FDG）。注射后0.5～1小時顯像。③PET掃描儀為PHILIPS GEMINI 16。靜息狀態(tài)下（視聽封閉）頭部PET掃描，計算機重建水平橫斷、矢狀及冠狀斷層像?？値瑪?shù)為90，層厚3 mm。④圖像分析：采用專門的統(tǒng)計軟件SPM(statistical parameters mapping)進行PET圖像分析。⑤根據(jù)圖像分析結(jié)果，比較兩組患者的葡萄糖代謝有無異常。如果有異常，分析葡萄糖代謝異常的部位。

2 結(jié)果

病例組以1例PET/CT結(jié)果為代表見圖1，受試者腦部去氧葡萄糖代謝情況，紅色為興奮灶，額葉、顳葉、基底節(jié)、丘腦區(qū)均顯示紅色興奮灶。

對照組以1例PET/CT結(jié)果為代表見圖2，受試者腦部去氧葡萄糖代謝情況，紅色為興奮灶，圖1和圖2比較，病例組紅色區(qū)域（包括顳葉、丘腦、基底節(jié)、額葉）明顯多于對照組。

病例組和對照組頭部各部位興奮區(qū)大小見圖3，病例組的興奮區(qū)明顯多于對照組。病例組大腦興奮區(qū)平均大小為4134.86±2303.62 mm3，對照組大腦興奮區(qū)平均大小為560.00±471.16 mm3。

3 討論

耳鳴研究的難點在于大多數(shù)耳鳴是主觀性的，僅能由患者描述，沒有客觀衡量的方法，隨著功能性影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，利用功能影像學(xué)技術(shù)尋找耳鳴存在的客觀證據(jù)成為可能，使耳鳴產(chǎn)生機理的研究邁上了一個新臺階。PET/CT是基于放射性核素顯像的功能成像技術(shù)。PET/CT間接觀察神經(jīng)元的活動。如果某一部位放射性核素濃度增高，表明該部位神經(jīng)元活動增強；相反，如果某一部位放射性核素濃度降低，表示該部位神經(jīng)元活動降低。如果神經(jīng)元放電增加，葡萄糖代謝相應(yīng)增加，因此，通過觀察神經(jīng)元的葡萄糖代謝情況分析神經(jīng)元的興奮性。

從本課題納入的受試者均符合0.25～20 kHz的純音測聽閾值≤25 dB HL，TEOAE和DPOAE均通過，排除可能存在的擴展高頻損失和外毛細(xì)胞功能異常導(dǎo)致的原發(fā)性耳鳴。病例組的平均年齡為25.57歲，根據(jù)英國健康安全委員會(health and safety executive，HSE)報道，25歲級以下的人群還沒有出現(xiàn)與年齡相關(guān)的聽力損失[17]。因此，本課題的納入受試者排除因為年齡導(dǎo)致的聽覺功能減退出現(xiàn)的原發(fā)性耳鳴。

從本實驗結(jié)果看，病例組頭部的多個區(qū)域（顳葉、額葉、頂葉、枕葉、基底節(jié)、丘腦）的去氧葡萄糖的代謝均較對照組明顯增加，仍然符合耳蝸損傷后大腦神經(jīng)元興奮性增加的假說。這與Langers的報道不符合。Langers對20名聽力正常的耳鳴患者和20名聽力與之相匹配的對照組進行功能性磁共振檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組之間沒有差異[15]。但筆者認(rèn)為功能性磁共振本身的噪音很大，很容易掩蓋耳鳴導(dǎo)致的神經(jīng)元興奮性增加的信號，從而可能檢測不到耳鳴導(dǎo)致的神經(jīng)元興奮性增加的信號。

但本課題觀察到的現(xiàn)象僅能為以后進一步論證提供基礎(chǔ)，并不能根據(jù)本實驗就能做出聽力正常的原發(fā)性耳鳴患者仍然符合聽力損失導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增加的假說。也有學(xué)者用FDG-PET通過分析代謝變化比較耳鳴患者和無耳鳴患者的大腦神經(jīng)元興奮性，發(fā)現(xiàn)左側(cè)聽覺皮層的興奮性高于右側(cè)大腦，但耳鳴組和非耳鳴組之間并沒有看到統(tǒng)計學(xué)差異[18]。

本課題納入符合條件的病例組僅有7例，也僅找到3例聽力和年齡能夠匹配病例組的對照組。因此對結(jié)果僅進行了描述未進行統(tǒng)計學(xué)分析。本課題旨在為以后的相關(guān)研究拋磚引玉。以后應(yīng)納入足夠的病例組和對照組受試者進一步分析原發(fā)性耳鳴是否仍然符合神經(jīng)元興奮性增加的假說。在以后的研究中，筆者建議采用PET/CT作為分析神經(jīng)元興奮性的研究手段，而避免采用功能性磁共振，功能性磁共振的背景噪音有可能掩蓋本來的耳鳴導(dǎo)致的神經(jīng)元興奮的信號。

有學(xué)者通過PET分析耳鳴患者大腦的興奮性變化，但PET分析耳鳴患者神經(jīng)元興奮性的文章普遍存在樣本量小的問題。為此，Song等進行了meta分析，對10篇文獻(xiàn)進行分析，發(fā)現(xiàn)和對照組相比，大多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為耳鳴患者在左側(cè)初級和雙側(cè)次級聽覺皮層、左側(cè)中和雙側(cè)顳下回、左側(cè)海馬旁、左側(cè)膝狀體、左前束，右前扣帶回皮質(zhì)，右鎖骨，右中下部額葉回和右角回興奮性增加[19]。本研究也發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元的興奮性存在于多個區(qū)域，神經(jīng)元的興奮性不僅僅存在于聽覺中樞顳葉、丘腦，在額葉、枕葉、頂葉、基底節(jié)都有興奮灶。也與動物實驗表現(xiàn)出耳鳴的興奮灶存在于多個部位相一致。還需要在以后的實驗中進一步驗證。但由于樣本量小，需要進一步擴大樣本分析。

但Song等[19]納入的文獻(xiàn)并沒有分析聽力正常的耳鳴患者的大腦神經(jīng)元的興奮性。目前關(guān)于聽力正常，包括常規(guī)聽力正常、擴展高頻聽力正常、DPOAE及TEOAE均通過的耳鳴患者的PET報道很少，聽力正常的耳鳴患者的大腦神經(jīng)元的興奮性是否也增加需要進一步研究。