王慶洋， 李 明， 譚紹英， 黃軍海*， 馬 杰

（1. 上海理工大學(xué)，上海 200093；2. 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，創(chuàng)新藥物與制藥工藝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201203）

侖伐替尼是由日本衛(wèi)材公司研發(fā)的一種口服多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸酶抑制劑[1]。2015年2月13日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于治療甲狀腺癌，2016年5月13日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其聯(lián)合依維莫司治療晚期腎細(xì)胞癌。2018年8月16日FDA獲準(zhǔn)其用于不可切除的肝細(xì)胞癌（HCC）患者一線治療，2018年9月4日該藥被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市。更為重要的是，該藥在治療由乙肝誘發(fā)的肝癌方面效果尤其出色，更適用于中國(guó)肝癌患者，為我國(guó)晚期肝癌患者提供新的治療藥物。侖伐替尼主要化學(xué)信息、靶點(diǎn)與機(jī)理見表1。

表1 侖伐替尼基本信息

1 ．侖伐替尼逆合成分析和原料1的合成

如下圖1逆合成分析所示，侖伐替尼可由喹啉環(huán)（原料1）、對(duì)氨基酚（原料2）與環(huán)丙胺（原料3）三個(gè)片段合成，其中原料2與原料3是大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)原料，本文重點(diǎn)綜述了原料1以及終產(chǎn)物侖伐替尼的合成。

圖1 侖伐替尼的逆合成分析

原料1的合成，圖2總結(jié)了原料1的合成路線，并對(duì)合成路線進(jìn)行了評(píng)述（見表2）。

圖2 喹啉環(huán)1合成路線

表2 原料1的合成路線對(duì)比

如圖2與表2所示，原料1有四種合成方法，本文對(duì)這四種合成方法進(jìn)行了詳細(xì)對(duì)比與分析。衛(wèi)材公司開發(fā)的路線1，步驟過長(zhǎng)，總收率過低，成本偏高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。董立春等[4]和Matthew M. Weiss等[5]開發(fā)的路線2與3，盡管減少了反應(yīng)步驟，提高了原料1的收率，但反應(yīng)過程中的功耗、成本和設(shè)備要求仍偏高。馮成亮等[3]把每步反應(yīng)溫度都控制在 100℃以下，大大降低了功耗，同時(shí)也降低了產(chǎn)物變質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，收率顯著提高，基本解決了以上問題，為較佳路線。

2 侖伐替尼的合成

圖3列出了侖伐替尼的兩條合成路線，路線4是通過化合物1和化合物24反應(yīng)生成?；衔?4的合成是以4-氨基-3-氯苯酚為起始原料通過氯甲酸苯酯[6]、對(duì)硝基氯甲酸苯酯[7]、N,N?-羰基二咪唑[8]等羰基酰化試劑和環(huán)丙胺反應(yīng)生成。路線5侖伐替尼的合成是通過化合物1和化合物2生成化合物26，然后再通過羰基?；噭┖铜h(huán)丙胺反應(yīng)生成。對(duì)比三種羰基?；噭?，對(duì)硝基氯甲酸苯酯的價(jià)格是另外兩個(gè)的2倍以上（安耐吉官網(wǎng)價(jià)格），而氯甲酸苯酯是高毒腐蝕性試劑。綜上，N,N?-羰基二咪唑是工業(yè)化生產(chǎn)的最佳選擇。

圖3 侖伐替尼的合成路線

表3 侖伐替尼合成路線的對(duì)比

表 3總結(jié)了侖伐替尼最常用的兩條合成路線并分析優(yōu)缺點(diǎn)。第一條路線是匯聚式路線，反應(yīng)時(shí)間短、能耗少、成本低、收率高，相比第二條路線更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。綜合產(chǎn)率、成本、毒性和對(duì)環(huán)境是否友好等因素綜合來(lái)看，路線一是侖伐替尼最佳合成路線。

3 結(jié)語(yǔ)

侖伐替尼是治療腎癌、甲狀腺癌和肝癌的“三棲”抗癌藥，具有較好臨床優(yōu)勢(shì)。隨著“4+7”集采等藥品新政的推進(jìn)與藥品價(jià)格的下浮，降低原料藥合成成本對(duì)藥企的生存與發(fā)展至為重要，因此開發(fā)一條低成本、低污染、低功耗和高收率適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線顯得格外重要。本文總結(jié)了近十年侖伐替尼的相關(guān)合成方法，希望對(duì)該藥合成工藝研發(fā)提供參考與幫助。