張國(guó)梁，胡逸民

武漢大學(xué)物理科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，湖北武漢430072

前言

對(duì)入射X射線激發(fā)人體內(nèi)的核素（如碳、氧等）和激發(fā)進(jìn)入到人體內(nèi)的核素（如金、硼等）的研究主要分為兩種形式：第一種主要是用高能X射線入射到人體內(nèi)引發(fā)碳、氧等核反應(yīng)，使其變成11C、15O，可以用于PET 的探測(cè)以及腫瘤放射治療照射中劑量分布的監(jiān)測(cè)；第二種則是用kV 級(jí)或MV 級(jí)的X 射線與輸入人體內(nèi)的納米級(jí)粒子，如納米金顆粒（GNP），發(fā)生光核反應(yīng)，并使其活化，最終達(dá)到劑量增敏的作用［1-4］。X 射線（kV 或MV 級(jí)）照射下的增敏作用已有相關(guān)的報(bào)道［5-12］，kV 級(jí)和MV 級(jí)照射下不同的增敏效果也已經(jīng)被證實(shí)。但GNP 活化后產(chǎn)生的劑量是否足夠用于類似植入體內(nèi)的放射性核素的內(nèi)照射同位素治療的研究鮮見(jiàn)報(bào)道。本文利用GNP 在人體內(nèi)（包括腫瘤組織內(nèi)）的沉積，利用高能X 射線照射GNP 發(fā)生光核反應(yīng)，采用蒙特卡羅的方法模擬其光核反應(yīng)截面，探討和評(píng)價(jià)將GNP 光核反應(yīng)放射性產(chǎn)物作為其替代近距離照射植入的放射源的可能性。

1 材料與方法

1.1 GNP光核反應(yīng)

GNP光核反應(yīng)主要形式是利用金屬197Au與伽瑪射線光核反應(yīng)后產(chǎn)生的中子和釋放出的伽瑪射線以及產(chǎn)生具有放射性的196Au，利用蒙特卡羅程序Geant4 來(lái)模擬GNP 光核反應(yīng)截面最大時(shí)能量的X 射線與GNP 反應(yīng)的粒子輸運(yùn)過(guò)程以及其反應(yīng)產(chǎn)物和對(duì)細(xì)胞的劑量貢獻(xiàn)，來(lái)分析評(píng)價(jià)光核反應(yīng)的作用和替代放射源的可能性。GNP 在光核反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生了具有放射性的196Au和中子，反應(yīng)式如下所示：197Au 光核反應(yīng)的閾值能量為8.07 MeV，在釋放出中子過(guò)程中伴隨有伽瑪光子的產(chǎn)生，生成了放射性粒子196Au，半衰期為6.18 d，其衰變產(chǎn)物196Au 通過(guò)釋放出一個(gè)特征能量為355.684 keV的伽瑪射線而轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定狀態(tài)的196Pt。

1.2 ENDF/B-VII.1

ENDF/B-VII.1 數(shù)據(jù)庫(kù)為我們提供了伽瑪射線與Au發(fā)生光核反應(yīng)的伽瑪射線能量與反應(yīng)截面關(guān)系的數(shù)據(jù)?？梢酝ㄟ^(guò)197Au 的MF3 和MT201 查找出相應(yīng)的數(shù)據(jù)圖，綜合數(shù)據(jù)以及關(guān)系圖可以得出197Au 與伽瑪射線發(fā)生光核反應(yīng)最大反應(yīng)截面時(shí)所需要的能量約為13.5 MeV。金（Au）發(fā)生光核反應(yīng)的閾值能量為8 MeV，低于8 MeV 不發(fā)生光核反應(yīng)，如圖1所示（數(shù)據(jù)只截取了13.5 MeV附近的一部分）。

1.3 細(xì)胞模型和GNP分布

圖1 ENDF/B-VII.1 197Au(G,XN)反應(yīng)截面與射線能量Fig.1 ENDF/B-VII.1 197Au(G,XN)reaction cross section and incident energy

1.3.1 細(xì)胞模型建立細(xì)胞模型是模擬GNP 在體內(nèi)分布的基礎(chǔ)。因單個(gè)GNP 和單個(gè)細(xì)胞分別是納米級(jí)和微米級(jí)，射線打在上面的概率極低，因此需要設(shè)計(jì)多細(xì)胞模型，來(lái)增加反應(yīng)的概率。首先將單個(gè)細(xì)胞設(shè)計(jì)成橢球［13］，其3 個(gè)軸方向的半軸長(zhǎng)為9～13 μm 隨機(jī)選取［13-14］。細(xì)胞核、核仁、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)隨機(jī)分布在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，其半徑分別為3、2和6 μm［13-14］，如圖2所示。將多個(gè)細(xì)胞互相不重疊聚集在一塊范圍內(nèi)，并讓每一個(gè)細(xì)胞相互之間盡量靠近，它們的大小不一（橢球半軸長(zhǎng)9～13 μm 隨機(jī)變化），位置隨機(jī)，細(xì)胞的旋轉(zhuǎn)角度隨機(jī)。為了實(shí)現(xiàn)此多細(xì)胞模型，必須判斷兩個(gè)橢球是否重疊。通過(guò)計(jì)算兩個(gè)橢球中心相距的距離是否大于這兩個(gè)橢球最大徑之和初步判斷其是否重疊，如果結(jié)果是小于則進(jìn)一步判斷，為此專門(mén)引入了一個(gè)判斷是否重疊的算法［15-16］。

圖2 Geant4模擬單細(xì)胞模型Fig.2 Single cell model simulated in Geant4

Geant4 模擬細(xì)胞膜、細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)等所需要的材料 信 息［15-16］如表1所 示。Geant4 讀取信息后在0.426 mm×0.426 mm×0.426 mm的范圍內(nèi)模擬了1 103個(gè)細(xì)胞，如圖3所示。

圖3 多細(xì)胞模型（左）以及透視圖（右）（部分展示）Fig.3 Multicellular model(a)and its perspective(b)(partial display)

1.3.2 GNP 在細(xì)胞內(nèi)分布根據(jù)文獻(xiàn)［11］，將GNP 設(shè)計(jì)成一個(gè)包裹在細(xì)胞核外的殼層結(jié)構(gòu)，其殼層尺寸為300 nm。這是模擬了單個(gè)GNP團(tuán)簇進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)并最終完成附著在細(xì)胞核后的極限幾何形態(tài)，并在此條件下同時(shí)保持了細(xì)胞的活性。使用的GNP 的幾何形態(tài)在以往的研究中都已經(jīng)被證實(shí)，具體的GNP 在細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)如圖4所示。GNP在細(xì)胞內(nèi)尺寸已知，這樣可以計(jì)算出在1 103 個(gè)細(xì)胞中總的GNP 質(zhì)量為1.577 7×10-6g。

圖4 GNP在細(xì)胞內(nèi)的分布Fig.4 Distribution of gold nanoparticle(GNP)inside the cells

1.4 GNP光核反應(yīng)物理模擬模型

在研究GNP 與X 射線的相互作用過(guò)程中，通常采用蒙特卡羅模擬的方法，而在選擇蒙特卡羅程序時(shí)大部分研究都采用的是Geant4［17］程序算法［1-5,18］。其程序的開(kāi)源性，使得在研究粒子在物質(zhì)中的相互作用中發(fā)揮重要的作用，尤其是在高能物理、核物理以及加速器物理，并在醫(yī)學(xué)和空間科學(xué)中的應(yīng)用也十分突出。

Geant4 提供了豐富的物理模型供使用，而且可以根據(jù)自己的要求選擇合適的物理過(guò)程以及合適的截面數(shù)據(jù)來(lái)編寫(xiě)自己想要的物理模型。因?qū)τ诓煌奈锢砟Ｐ推洚a(chǎn)生的模擬精度不相同，謹(jǐn)慎選擇物理模型對(duì)于模擬結(jié)果會(huì)產(chǎn)生重要的影響。

本文在選擇物理模型時(shí)，利用Geant4 提供可用的physics lists 非常方便。在模擬射線與細(xì)胞以及其中的GNP 相互作用時(shí)，由于細(xì)胞尺寸很小，低能的X射線不能被忽略，因此本文選擇了更適用的G4EmLivermorePhysics 模型，并同時(shí)注冊(cè)了放射性衰變G4RadioactiveDecayPhysics()的模型。Geant4在模擬光核反應(yīng)時(shí)大部分的物理模型采用的是默認(rèn)的Bertini 模型G4CascadeInterface，但是在0～20 MeV 低能部分的模擬時(shí)，提供的精度相對(duì)來(lái)說(shuō)不夠準(zhǔn)確。本文在G4VPhysicsConstructor 下派生了一個(gè)GammaNuclearPhysics 的類 ，并通過(guò)它的ConstructProcess()注冊(cè)所需要的輸運(yùn)過(guò)程。其中光核反應(yīng)的物理模型在 0～20 MeV 時(shí)采用G4LENDorBERTmodel，大于20 MeV 依然采用G4CascadeInterface，并添加 G4LENDCombined Cross Section的截面數(shù)據(jù)。低能中子數(shù)據(jù)庫(kù)（LEND）是專門(mén)為低能量射線設(shè)計(jì)的模型，能夠提供較高的模擬精度。由Geant4 模擬光核反應(yīng)的運(yùn)行如圖5所示。

2 結(jié)果與討論

2.1 由GNP顆粒光核反應(yīng)引起的劑量貢獻(xiàn)過(guò)程

圖5 Geant4模擬光核反應(yīng)物理模型Fig.5 Physical model of photo-nuclear reaction simulated in Geant4

利用單能13.5 MeV 照射含GNP 的細(xì)胞模型，Geant4 將初始光子與細(xì)胞以及細(xì)胞內(nèi)的GNP 光核反應(yīng)的詳細(xì)過(guò)程以.txt格式輸出（圖6），并分析了其中一次光核反應(yīng)對(duì)細(xì)胞劑量的貢獻(xiàn)方式以及生成的產(chǎn)物。從圖中可以看出初始光子（TrackID=1）在細(xì)胞中經(jīng)過(guò)幾次碰撞后改變方向經(jīng)過(guò)細(xì)胞內(nèi)的幾個(gè)位置后（Pre-step,Post-step），在GNP 團(tuán)簇中發(fā)生光核反應(yīng)依次生成了3個(gè)光子（TrackID=6,5,4）、一個(gè)196Au（TrackID=3）和一個(gè)中子（TrackID=2）。其中生成的一個(gè)光子（TrackID=4）通過(guò)光電效應(yīng)生成了兩個(gè)電子（TrackID=7,8）并在GNP 中發(fā)生了能量沉積。生成的196Au 釋放電子（TrackID=11）和中微子電子（TrackID=10）并衰變成196Pt，釋放出的電子會(huì)與細(xì)胞質(zhì)發(fā)生電離再發(fā)出電子（TrackID=12,13），在此全部過(guò)程中同樣會(huì)有能量在細(xì)胞中沉積。而生成的196Pt［355.684］會(huì)釋放出特征峰值能量355.684 keV 的光子（TrackID=17）并轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的196Pt（TrackID=16）。上述過(guò)程只是光子與GNP 發(fā)生光核反應(yīng)的一個(gè)典型過(guò)程。綜合所有光核反應(yīng)的過(guò)程，我們發(fā)現(xiàn)GNP簇與光子發(fā)生反應(yīng)后其主要對(duì)細(xì)胞的劑量貢獻(xiàn)方式（能量沉積方式）來(lái)自放射性衰變，而光核反應(yīng)釋放的次級(jí)光子和中子再與細(xì)胞相互作用沉積的能量是很少的，我們考慮這主要是因?yàn)榕c生成的次級(jí)光子數(shù)和中子數(shù)相比，細(xì)胞的數(shù)量太少，整個(gè)受照體積太?。?.426 mm×0.426 mm×0.426 mm）不足以使其發(fā)生反應(yīng)而沉積能量。

圖6 Geant4模擬的光核反應(yīng)過(guò)程Fig.6 Photo-nuclear reaction simulated in Geant4

2.2 GNP 造成的能量沉積以及其被光核反應(yīng)激活后作為放射源的可行性

通過(guò)模擬兩組X 射線能量來(lái)分析細(xì)胞模型的能量沉積，第一部分采用13.5 MeV X 射線，第二部分采用6 MeV X 射線，模擬了在這兩組能量下添加GNP和沒(méi)有GNP 分別造成的能量沉積，在模擬了1.4×109次事件后，其在細(xì)胞內(nèi)的能量沉積如圖7所示。其中，13.5 MeV（圖7a）X 射線照射加GNP 的細(xì)胞模型沉積能量為9 586.70 MeV，不加GNP為7 650.81 MeV，兩者相減得到1 935.89 MeV，換算成劑量為5.12 cGy，細(xì)胞總能量沉積為25.37 cGy，因GNP 引起的劑量貢獻(xiàn)占20.19%；6 MeV（圖7b）X 射線照射加GNP 的細(xì)胞模型沉積能量約為8 709.57 MeV，不加GNP的沉積能量約為7 624.16 MeV，兩者相減得到1 085.41 MeV，換算成劑量為2.87 cGy，細(xì)胞總能量沉積為23.05 cGy，因GNP造成劑量貢獻(xiàn)約為12.46%。

圖7 在兩組X射線能量下其各自的能量沉積Fig.7 Energy depositions under the irradiation by two groups of X-rays

由于GNP發(fā)生光核反應(yīng)的閾值能量約為8 MeV，6 MeV X 射線照射細(xì)胞內(nèi)的GNP 不發(fā)生光核反應(yīng)，而13.5 MeV X 射線則是GNP 光核反應(yīng)截面最大時(shí)的能量。因此，6 和13.5 MeV X 射線照射細(xì)胞內(nèi)的GNP，其造成的劑量貢獻(xiàn)差異（20.19%和12.46%）大部分是由GNP 的光核反應(yīng)造成的，約占7.7%。利用Matlab 將Geant4 輸出的GNP 內(nèi)所有光核反應(yīng)，分析其產(chǎn)生的放射性粒子196Au 約為2 279，光子數(shù)為12 457，中子數(shù)為2 279，產(chǎn)生一個(gè)放射性粒子196Au就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)中子，但放射性產(chǎn)物196Au只占GNP總量很少的一部分，產(chǎn)額低，很難作為新的放射源使用。

2.3 討論

綜合所有的光核反應(yīng)過(guò)程，分析其能量沉積的方式，可以看出其主要的方式是通過(guò)放射性衰變的方式（圖6展示的是一個(gè)典型的光核反應(yīng)過(guò)程），很少有通過(guò)光核反應(yīng)產(chǎn)生的中子和光子與細(xì)胞相互作用產(chǎn)生的次級(jí)帶電粒子然后沉積能量的方式。分析其原因，我們發(fā)現(xiàn)光核反應(yīng)生成的中子和光子的動(dòng)能分別大于1.6和15.1 keV，其＜10 keV的低能部分占比很少。相對(duì)于光核反應(yīng)產(chǎn)生的光子和中子的作用體積（0.426 mm×0.426 mm×0.426 mm），其動(dòng)能過(guò)大，不足以在如此小的體積內(nèi)沉積能量。如果體積足夠大，那么由光核反應(yīng)產(chǎn)物光子和中子造成的能量沉積會(huì)增加，則光核反應(yīng)造成的能量沉積增加。

目前單能的13.5 MeV 的X 射線是很難產(chǎn)生的，在實(shí)際的應(yīng)用中通常以常規(guī)加速器產(chǎn)生的X 射線激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的GNP，來(lái)觀察其產(chǎn)生的劑量增強(qiáng)效果并評(píng)估其放射性產(chǎn)物的數(shù)量。本文基于已知的加速器模型，用Geant4 設(shè)計(jì)了加速器模型，改變?nèi)肷潆娮幽芰?，?0 MeV 每隔5 MeV 選擇一個(gè)能量直到140 MeV。由于入射電子能量變化，加速器產(chǎn)生不同X射線譜，其造成的GNP 光核反應(yīng)總截面也不同，利用插值的方法求出其總截面與加速器模型入射電子能量的變化關(guān)系，如圖8所示。

圖8 加速器模型入射電子能量與GNP光核反應(yīng)總截面的關(guān)系Fig.8 Relationship between the incident electron energy of medical accelerator model and the photo-nuclear reaction cross section of GNP

當(dāng)入射電子能量大于120 MeV，GNP 光核反應(yīng)總截面幾乎沒(méi)有變化，因此我們選擇了入射電子能量為120 MeV，并在加速器模型中加入了一些濾過(guò)使能譜峰值能量提高且盡可能靠近13.5 MeV，其光核反應(yīng)總截面從0.059 提高到0.076。之所以沒(méi)有創(chuàng)建X 射線譜峰值能量為13.5 MeV 的加速器模型是因?yàn)榇四芰康募铀倨髂Ｐ褪请y以實(shí)現(xiàn)的。因?yàn)殡S著電子入射能量的增加，產(chǎn)生的X 射線譜的低能部分（＜1 MeV）增加的更快，如果通過(guò)添加大量的濾過(guò)器來(lái)吸收低能X 射線，又會(huì)使X 射線產(chǎn)率大幅度下降。因此本研究選擇了以上的加速器模型，以此為照射細(xì)胞模型內(nèi)GNP的射線源。

用Geant4 模擬了2×109事件后，結(jié)果通過(guò)Matlab分析GNP 造成的總能量沉積達(dá)到9 912.81 MeV，占總能量沉積27 942.10 MeV 的35.48%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于采用13.5 MeV X 射線照射時(shí)的20.19%，但臨床上很難實(shí)現(xiàn)入射電子能量達(dá)到120 MeV 的醫(yī)用加速器，且相比于單能的13.5 MeV，放射性粒子196Au 的產(chǎn)額更低了，很難將其作為新的放射源使用。

3 結(jié)論

本文通過(guò)利用Geant4模擬照射含有GNP的細(xì)胞模型，從結(jié)果分析，無(wú)論是采用單能的13.5 MeV 的X射線還是采用6 MeV 的X 射線，GNP 都帶來(lái)了明顯的劑量增強(qiáng)效應(yīng)，與以往的研究相比其GNP 的劑量貢獻(xiàn)占比也更大，這應(yīng)該是由于采用照射GNP 的X射線能量較高發(fā)生了光核反應(yīng)造成的。本文采用的是13.5 MeV 單能X 射線和入射電子能量120 MeV 的加速器模型產(chǎn)生的X射線譜，比以往大多數(shù)研究的能量略高。其中13.5 MeV X 射線照射時(shí)，GNP 的光核反應(yīng)造成的劑量貢獻(xiàn)占總劑量沉積約為8%，GNP 光核反應(yīng)確實(shí)能夠帶來(lái)劑量貢獻(xiàn)，但是不管是利用單能13.5 MeV X 射線還是利用創(chuàng)建的加速器模型來(lái)照射細(xì)胞內(nèi)的GNP，其產(chǎn)生的放射性粒子196Au 造成的劑量相對(duì)較少，很難作為新的放射源使用。在以后的研究中希望能找到一種在其光核反應(yīng)最大截面處所需的X 射線能量更低并且其放射性粒子產(chǎn)額更高的替代材料。