鄭曉明，康敏，胡凱，王仁生，韋智曉，李俊紅，張?zhí)m

1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第923 醫(yī)院放療科，廣西南寧530021；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科，廣西南寧530021；3.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣西南寧530021

前言

近年來鼻咽癌患者接受調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）后5年生存率已達(dá)80%左右［1］，提高生活質(zhì)量是下一步的研究方向。IMRT 相比常規(guī)放療理論上可以實(shí)現(xiàn)對(duì)正常組織的保護(hù)，但為了保證靶區(qū)高劑量照射，腮腺和頜下腺仍會(huì)受到一定劑量的照射，導(dǎo)致不同程度的口干［2］。如何準(zhǔn)確評(píng)價(jià)和預(yù)測鼻咽癌放療后唾液腺損傷的嚴(yán)重程度已成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。核素唾液腺動(dòng)態(tài)顯像法是目前客觀評(píng)價(jià)唾液腺功能狀態(tài)的主要方法，不僅能觀察唾液腺的位置、形態(tài)，還能早期判斷和評(píng)價(jià)唾液腺的排泄和攝取功能，對(duì)唾液腺進(jìn)行定性及定量分析［3］。本研究目的是探討接受IMRT 的鼻咽癌患者唾液腺損傷與受照射劑量的關(guān)系，以利于確定最佳的腮腺及頜下腺照射限制劑量。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年7月至2017年2月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科行IMRT 初治的鼻咽癌患者30例。按UICC/AJCC 第8 版分期，III 期9例、IVa 期14例、IVb 期7例；男23例，女7例，年齡24～70 歲，平均（46.7±10.3）歲。單純放療1例，放療聯(lián)合同期化療29例。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：身體活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分（KPS）≥70 分；鼻咽病理診斷為未分化型非角化性癌，行IMRT 治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他腫瘤或復(fù)發(fā)鼻咽癌；合并嚴(yán)重心肺肝腎系統(tǒng)疾病；妊娠、哺乳、未成年、有頭頸部手術(shù)史者；其他疾病所致的唾液腺損傷。本研究經(jīng)過廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有觀察對(duì)象均知情同意。

1.2 放療技術(shù)

照射體位為仰臥位，頭頸肩熱塑面罩固定，西門子CT模擬定位機(jī)或Philip CT模擬定位機(jī)行頭頸部CT平掃+增強(qiáng)掃描定位，由放療醫(yī)師和物理師采用治療計(jì)劃系統(tǒng)（Varian計(jì)劃系統(tǒng)；Pinnacle8，荷蘭Philips公司）共同設(shè)計(jì)和評(píng)估放療計(jì)劃。放療設(shè)備為Varian clinic IX線直線加速器或德國西門子直線加速器，X 線，能量6 MV，全部患者采用9野IMRT。放療過程中采用CT進(jìn)行劑量驗(yàn)證，保證擺位誤差在3 mm以內(nèi)。

1.3 靶區(qū)勾畫

參照2010 鼻咽癌IMRT 靶區(qū)專家共識(shí)［4］勾畫靶區(qū)及正常組織：（1）鼻咽部原發(fā)腫瘤（GTVnx）和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（GTVnd）；（2）高危區(qū)CTV1 和低危區(qū)CTV2；（3）計(jì)劃靶體積（PTV）包括PGTV和PCTV，分別為GTV、CTV外擴(kuò)3 mm邊界并加以修正；（4）勾畫危及器官（OAR），其中腮腺勾畫包括淺葉和深葉。

1.4 處方劑量設(shè)置

（1）靶區(qū)處方劑量：PGTVnx 70～71 Gy/31 F，PGTVnd 66～70 Gy/31 F，PCTV1 60～64 Gy/31 F，PCTV2 54～56 Gy/31 F；（2）腮腺平均劑量≤26 Gy或至少單側(cè)50%體積＜30 Gy或V30≤33%、頜下腺V50＜50%；（3）其他OAR限量參照專家共識(shí)［4］；（4）30例患者靶區(qū)照射劑量均達(dá)到要求，OAR受照射劑量均在可耐受范圍內(nèi)。

1.5 唾液腺功能測定方法

每位患者均在放療前、放療后3 個(gè)月行核素唾液腺動(dòng)態(tài)顯像法檢查。顯像儀器為美國GE 公司SPECT，配用通用低能高分辨率準(zhǔn)直器，顯像劑高锝酸鹽為北京原子高科股份有限公司生產(chǎn)。靜脈注射顯像劑99mTcO4-185 MBq 立即動(dòng)態(tài)連續(xù)采集唾液腺、甲狀腺及頸部前位動(dòng)態(tài)圖像，1 幀/min，共35 min，并于第25 分鐘時(shí)舌下含服維生素C 300 mg。由2 名有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師勾畫雙側(cè)腮腺區(qū)、雙側(cè)頜下腺區(qū)及同側(cè)顳部本底的感興趣區(qū)（ROI），在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)上生成腺體的時(shí)間-放射性曲線（TAC）與功能參數(shù)（圖1）。核素唾液腺動(dòng)態(tài)顯像法的結(jié)果，客觀判斷根據(jù)TAC 形態(tài)［5］，將唾液腺功能分為：正常（反“S”型）、輕度受損（拋物線型）、中度受損（持續(xù)上升型）、重度受損（水平線型），見圖2～圖5。

1.6 評(píng)價(jià)方法

用最大濃聚率（MAR）反映唾液腺的攝取功能，表示濃聚顯像劑的能力；用維生素C刺激后腺體最大分泌率（MSR）反映唾液腺的排泄功能，表示排泄顯像劑的能力［6］。根據(jù)獲得的雙側(cè)腮腺、頜下腺區(qū)最大放射性計(jì)數(shù)（Cmax）、最小放射性計(jì)數(shù)（Cmin）和本底放射性計(jì)數(shù)（C本底），腮腺/頜下腺M(fèi)AR=［（腮腺/頜下腺Cmax-最大時(shí)的C本底）-（第1 分鐘時(shí)C-第1 分鐘時(shí)C本底）］/（腮腺/頜下腺Cmax-最大時(shí)C本底）×100%。腮腺/頜下腺M(fèi)SR=［（給維生素C 前腮腺/頜下腺Cmax-最大時(shí)的C本底）-（給維生素C后腮腺/頜下腺Cmin-最小時(shí)的C本底）］/（給維生素C 前腮腺/頜下腺Cmax-最大時(shí)的C本底）×100%。分別在放療前、放療后3個(gè)月觀察記錄腮腺、頜下腺的MAR和MSR。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理和分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，無序等級(jí)資料采用χ2檢驗(yàn)，有序等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者口干程度

圖1 腮腺和頜下腺顯像圖Fig.1 Images of parotid glands and submandibular glands

圖2 正常：反“S”型Fig.2 Normal:anti-“S”type

圖3 輕度受損：拋物線型Fig.3 Slight damage:parabolic type

30例患者行第一次唾液腺核素檢查時(shí)（IMRT前）均無口干，根據(jù)RTOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，患者口干分級(jí)見表1。在放療結(jié)束時(shí)、放療后3 個(gè)月時(shí)口干差異程度比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.415,P=0.040）。

2.2 腮腺、頜下腺受照劑量與體積關(guān)系

（1）30例患者60 個(gè)腮腺受照射的平均劑量為（31.45±3.62）Gy。腮腺平均劑量的中位值將腮腺分為患側(cè)組和健側(cè)組。放療前，患側(cè)腮腺、健側(cè)腮腺體積分別為5.8～29.7 cm3［平均值（17.6±6.7）cm3］和12.1～37.7 cm3［平均值（20.2±7.0）cm3］。由表2可見，患側(cè)腮腺、健側(cè)腮腺在平均劑量、最大劑量、V26、V30、V40、V50、D30、D40、D50劑量體積因素中對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

（2）30例患者60 個(gè)頜下腺受照射平均劑量為（60.30±5.52）Gy。頜下腺平均劑量的中位值將頜下腺分為患側(cè)組和健側(cè)組。放療前患側(cè)、健側(cè)頜下腺的體積分別為2.4～8.0 cm3［平均值（5.3±1.2）cm3］和2.6～8.6 cm3［平均值（5.5±1.6）cm3］。由表3可見，患側(cè)、健側(cè)頜下腺在平均劑量、最大劑量、V50、V60劑量體積因素對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖4 中度受損：持續(xù)上升型Fig.4 Moderate damage:continuous rising

圖5 重度受損：水平線型Fig.5 Severe damage:horizontal line

表1 患者IMRT結(jié)束時(shí)、放療后3個(gè)月時(shí)口干情況（例）Tab.1 Dry mouth at the end of intensity-modulated radiotherapy(IMRT)and at 3 months after radiotherapy(cases)

2.3 腮腺、頜下腺功能

2.3.1 定性分析由表4可見本組患者IMRT后3個(gè)月腮腺、頜下腺的TAC 曲線表現(xiàn)為輕中度受損（腮腺例數(shù)≈97%、頜下腺例數(shù)≈92%），腮腺、頜下腺TAC 曲線提示輕中度受損的平均劑量接近全組腮腺、頜下腺的平均劑量［（31.45±3.62）和（60.30±5.52）Gy］。TAC 曲線的嚴(yán)重程度與腮腺、頜下腺受照劑量正相關(guān)。

表2 鼻咽癌患者腮腺受照射劑量體積比較（± s）Tab.2 Comparison of irradiation dose and volume of the parotid glands in patients with nasopharyngeal carcinoma (Mean±SD)

表2 鼻咽癌患者腮腺受照射劑量體積比較（± s）Tab.2 Comparison of irradiation dose and volume of the parotid glands in patients with nasopharyngeal carcinoma (Mean±SD)

器官患側(cè)腮腺健側(cè)腮腺P值Dmean/Gy 34.01±3.38 28.93±0.95 0.000 Dmax/Gy 70.87±4.37 66.11±4.40 0.000 V26/%62.31±10.30 45.73±4.84 0.000 V30/%50.00±10.94 33.90±4.03 0.000 V40/%30.20±8.34 18.17±3.70 0.000 V50/%17.17±7.77 7.72±3.56 0.000 D30/Gy 38.37±11.22 31.67±3.84 0.004 D40/Gy 35.00±10.99 28.77±2.97 0.006 D50/Gy 31.27±10.98 26.03±2.37 0.020

表3 鼻咽癌患者頜下腺劑量體積比較（± s）Tab.3 Comparison of irradiation dose and volume of the submandibular glands in patients with nasopharyngeal carcinoma(Mean±SD)

表3 鼻咽癌患者頜下腺劑量體積比較（± s）Tab.3 Comparison of irradiation dose and volume of the submandibular glands in patients with nasopharyngeal carcinoma(Mean±SD)

器官患側(cè)頜下腺健側(cè)頜下腺P值Dmean/Gy 64.82±3.56 55.62±2.29 0.000 Dmax/Gy 74.00±1.82 68.18±12.71 0.015 V50/%95.96±8.98 74.19±16.10 0.000 V60/%80.16±23.83 34.14±19.83 0.000

2.3.2 定量分析（1）腮腺功能定量分析：由表5可見，全組腮腺、患側(cè)腮腺、健側(cè)腮腺放療前的MAR、MSR分別與放療后3個(gè)月的MAR、MSR比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但放療前患側(cè)腮腺與健側(cè)腮腺的MAR、MSR分別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.193,P=0.227），說明放療前患側(cè)腮腺和健側(cè)腮腺的攝取和排泄功能無差異。放療后3個(gè)月，患側(cè)腮腺與健側(cè)腮腺的MAR、MSR分別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.855,P=0.717），說明患側(cè)腮腺和健側(cè)腮腺受到IMRT后兩組的攝取和排泄功能無差異。

表4 鼻咽癌患者腮腺、頜下腺TAC與受照平均劑量Tab.4 Evaluations by time-activity curve and average irradiation doses to the parotid glands and submandibular glands in patients with nasopharyngeal carcinoma

表5 放療前、放療后3個(gè)月時(shí)腮腺功能比較（± s）Tab.5 Comparison of parotid gland function before and after 3 months of radiotherapy(Mean±SD)

MAR：最大濃聚率；MSR：最大分泌率

時(shí)間放療前放療后3個(gè)月P值全組腮腺M(fèi)AR/%79.98±26.91 66.56±27.42 0.008 MSR/%28.16±31.00 7.95±19.17 0.000患側(cè)腮腺M(fèi)AR/%84.53±22.17 67.22±27.16 0.009 MSR/%23.29±30.57 8.85±14.63 0.023健側(cè)腮腺M(fèi)AR/%75.44±30.63 65.91±28.14 0.010 MSR/%33.03±31.17 7.04±23.07 0.001

（2）頜下腺功能定量分析：由表6可見，全組頜下腺、患側(cè)和健側(cè)頜下腺的MAR 放療后3 個(gè)月與放療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），全組頜下腺、患側(cè)和健側(cè)頜下腺的MSR 放療后3 個(gè)月與放療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示放射治療對(duì)頜下腺的攝取功能影響不大，對(duì)排泄功能影響大。

表6 放療前、放療后3個(gè)月時(shí)頜下腺功能比較（± s）Tab.6 Comparison of submandibular gland function before and after 3 months of radiotherapy(Mean±SD)

表6 放療前、放療后3個(gè)月時(shí)頜下腺功能比較（± s）Tab.6 Comparison of submandibular gland function before and after 3 months of radiotherapy(Mean±SD)

時(shí)間放療前放療后3個(gè)月P值全組頜下腺M(fèi)AR/%52.05±19.54 50.95±11.31 0.514 MSR/%23.29±19.69 9.62±23.39 0.001患側(cè)頜下腺M(fèi)AR/%49.87±14.97 48.67±12.33 0.181 MSR/%22.60±18.47 12.91±32.31 0.001健側(cè)頜下腺M(fèi)AR/%54.22±23.30 53.23±10.35 0.833 MSR/%23.98±21.12 6.32±6.79 0.000

3 討論

隨著精確放療的廣泛應(yīng)用，鼻咽癌IMRT 能夠?qū)⑼僖合俚氖苷丈鋭┝靠刂圃诤侠矸秶鷥?nèi)，但所有患者放療均發(fā)生不同程度的口干燥癥。既往有關(guān)于腮腺保護(hù)的研究［7］，但有關(guān)頜下腺保護(hù)的研究較少。如何客觀準(zhǔn)確地同時(shí)評(píng)價(jià)鼻咽癌患者IMRT 后腮腺、頜下腺的損傷程度是目前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

關(guān)于唾液腺體積與劑量的關(guān)系，本研究患側(cè)腮腺、頜下腺比健側(cè)腮腺、頜下腺的體積小且受照射劑量較高，與劉楊等［8］的結(jié)論相符。隨著時(shí)間推移，輻射導(dǎo)致的口干癥均得到改善［9］，與本研究放療后3 個(gè)月較放療結(jié)束時(shí)口干癥狀緩解一致?；颊逫MRT后3個(gè)月出現(xiàn)1～2級(jí)口干癥狀，腮腺和頜下腺的TAC曲線主要表現(xiàn)輕中度受損，可初步判斷唾液腺功能變化［6］，輕中度受損的平均劑量接近全組腮腺、全組頜下腺的平均劑量，口干程度、TAC 曲線與腮腺、頜下腺受照劑量正相關(guān)，受照劑量越高，對(duì)唾液腺損傷越大。Lou 等［10］研究提示口腔干燥癥與腮腺的V30、D50和平均劑量密切相關(guān)。Pan 等［11］認(rèn)為同側(cè)腮腺的平均劑量＜39 Gy 及對(duì)側(cè)V30≤52%是改善口干癥的獨(dú)立預(yù)測因子。本研究全組腮腺平均劑量（31.45±3.62）Gy，兩組腮腺平均劑量29～34 Gy、V30≈（34～50）%、D50≈（26～31）Gy，無法滿足單側(cè)或雙側(cè)腮腺平均劑量限制在26 Gy 以內(nèi)［4］，但能滿足至少單側(cè)50%體積＜30或V30≤33%。本研究兩組腮腺的劑量體積比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而放療前、放療后3 個(gè)月，兩組的MAR、MSR比較卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示放療前、IMRT后3個(gè)月兩組的攝取功能和排泄功能均無差異，腮腺平均劑量29～34 Gy對(duì)唾液腺功能的影響均在允許范圍內(nèi)。IMRT后3個(gè)月較放療前腮腺M(fèi)AR、MSR明顯減低，攝取和排泄功能顯示輕中度受損，MAR、MSR與腮腺受照射劑量存在負(fù)相關(guān)性，受照射劑量越高，攝取和排泄功能越低。

Lee 等［12］的一項(xiàng)前瞻性研究顯示頜下腺平均劑量為42 Gy 對(duì)于維持唾液功能是可行的。Pointreau等［13］建議單個(gè)下頜下腺的平均劑量小于39 Gy。Hawkins等［14］認(rèn)為對(duì)側(cè)頜下腺平均劑量≤39 Gy，不會(huì)增加對(duì)側(cè)Ib 區(qū)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。本研究全組頜下腺受照射平均劑量為（60.30±5.52）Gy，平均劑量高考慮與23例患者雙側(cè)IIa 區(qū)淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移有關(guān)。鄭斯明等［15］研究結(jié)果顯示健側(cè)和患側(cè)頜下腺的平均劑量分別為（45.69±7.22）和（51.64±8.20）Gy，頜下腺平均劑量也無法限制在39 Gy 以內(nèi)。兩組頜下腺的劑量體積比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示患側(cè)、健側(cè)頜下腺放療后3個(gè)月的MAR 較放療前無明顯下降，而MSR較放療前呈明顯下降趨勢。IMRT對(duì)頜下腺的損傷以排泄功能受損為主，對(duì)于攝取功能的損傷影響不大，這也是國內(nèi)只有部分放療中心將雙側(cè)頜下腺列入OAR勾畫并進(jìn)行劑量限制的原因。

綜上所述，鼻咽癌患者IMRT 后出現(xiàn)唾液腺攝取和排泄功能輕中度受損，引起1～2級(jí)口干，IMRT能夠?qū)⑼僖合俚氖苷丈鋭┝靠刂圃诤侠矸秶鷥?nèi)。