楊敏 黎樂群

摘要：目的：分析肝癌患者視黃醇結(jié)合蛋白7（RBP7）基因表達(dá)情況與預(yù)后的關(guān)系。方法：于TCGA、ICGC數(shù)據(jù)庫分別下載418例、260例肝癌及癌旁組織RNA測序的數(shù)據(jù)以及相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)，分析肝癌組織及癌旁組織RBP7基因表達(dá)情況以及RBP7基因表達(dá)情況與預(yù)后的關(guān)系。TCGA數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練組，ICGC數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證組。結(jié)果：總共678例樣本納入本次研究，在訓(xùn)練組中，與癌旁組織相比，RBP7基因在肝癌組織中的表達(dá)較癌旁組織高，組間差異性明顯（P<0.001），具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RBP7在驗(yàn)證組中同樣表現(xiàn)出明顯的差異性（P<0.001）。KM生存曲線結(jié)果表明，肝細(xì)胞肝癌患者RBP7基因表達(dá)越低，生存率越低，預(yù)后越差。結(jié)論：RBP7基因可以作為肝癌預(yù)后生物標(biāo)志物，其表達(dá)水平能夠用于提示患者的生存率，對判斷患者預(yù)后具有參考價(jià)值。

關(guān)鍵詞：肝癌;視黃醇結(jié)合蛋白7（RBP7）;預(yù)后

【中圖分類號】R730.5?? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A??? 【文章編號】2107-2306（2020）02-030-02

Relationship Between RBP7 Expression， and Prognosis in Patients with Liver Cancer

Min Yang， Le-Qun Li*

（Tumor Hospital of Guangxi Medical University， Nanning， China）

【Abstract】Objective： The association between the gene expression of RBP7 and liver cancer was analyzed to study the effect of its expression on patient prognosis. Method： The original data of tumor-adjacent tissue and cancer tissue， including RNA-seq and clinicopathological characteristics were downloaded for 418 cases from TCGA database as a training set， 260 cases from ICGC database as validation set. This study aimed to analyze the expression and prognostic impact of RBP7 in liver cancer and tumor-adjacent liver tissue. Results： a total of 678 cases was included in this study， the expression of RBP7 genes in cancer tissue was higher than tumor-adjacent tissue，the difference between the groups was statistically significant in training set and validation sets.? KM survival curve showed that lower expression of RBP7 gene was associated with poorer prognosis， lower survival rate. Conclusion： RBP7 genes can potentially serve as prognostic biomarkers for its relationship with liver cancer prognosis.

【KEY WORDS】Liver Cancer， RBP7， Prognosis

原發(fā)性肝癌在全球發(fā)病率處于第6位，中國的發(fā)病人數(shù)占全球發(fā)病人數(shù)的50%^[1]，其死亡率占所有惡性腫瘤的第四位。由于早期診斷困難，缺乏有效的治療措施，異質(zhì)性大，發(fā)生發(fā)展機(jī)制較為復(fù)雜，肝癌患者預(yù)后較差，肝癌5年生存率不足5%。近年來研究指出某些癌基因的激活（ras基因及c-myc基因）及抑癌基因（P_53基因）的失活在肝癌的產(chǎn)生過程中起重要作用^[2]。RBP7在腎細(xì)胞脂肪組織、乳腺中差異表達(dá)中，且在肝癌增殖和轉(zhuǎn)移方面起著重要的作用，可能與肝癌患者的預(yù)后相關(guān)。最近的研究表明CRBP成員和視黃醇信號可能與結(jié)腸癌進(jìn)展和癌癥干細(xì)胞性狀相關(guān)^[3]。然而，RBP7基因在肝癌中的表達(dá)與預(yù)后情況尚不清楚。

1.材料與方法

1.1數(shù)據(jù)庫資料收集

從TCGA數(shù)據(jù)庫及ICGC數(shù)據(jù)庫分別下載410例、260例肝癌與癌旁組織轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)及其臨床性狀。統(tǒng)計(jì)訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中肝癌組織和癌旁組織RBP7基因的表達(dá)情況。對TCGA數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行生存分析，分析癌旁組織與肝癌組織中RBP7基因表達(dá)情況與預(yù)后關(guān)系。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R語言軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，RBP7基因表達(dá)與肝癌預(yù)后的關(guān)系采用K-M生存曲線分析。P<0.05表示研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2. 結(jié)果

2.1 RBP7基因在肝癌組織及癌旁組織中表達(dá)的比較

綜合分析TCGA數(shù)據(jù)庫（圖1），肝癌組織中RBP7基因表達(dá)量與及癌旁組織中相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），RBP7基因表達(dá)在肝癌組織中明顯高于癌旁組織。在驗(yàn)證組中，肝癌組織與癌旁組織相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。結(jié)果表明RBP7基因在癌旁和癌組織中差異表達(dá)（P<0.001），且在肝癌組織中的表達(dá)水平明顯高于癌旁組織。TCGA及ICGC數(shù)據(jù)庫對應(yīng)的臨床病理信息見表1。

2.2 RBP7基因表達(dá)情況與肝癌患者預(yù)后的關(guān)系

在TCGA數(shù)據(jù)庫中，432例肝癌患者的K-M曲線生存預(yù)后分析結(jié)果表明，RBP7基因表達(dá)水平與肝癌患者的生存率有明顯相關(guān)性（如表1），其表達(dá)水平對預(yù)后存在顯著影響（P<0.05），RBP7基因低表達(dá)組患者生存率更低。

3. 討論

乙肝病毒感染是是我國發(fā)生肝癌的首要高危因素，80%以上的肝癌發(fā)生與HBV感染相關(guān)。此外，肝硬化、黃曲霉毒素暴露、吸煙、飲酒、肥胖、肝硬化等也可誘發(fā)該病。而肝癌的發(fā)生發(fā)展受多種基因的調(diào)節(jié)，是多種因素在多個階段共同作用的結(jié)果，其中癌基因與抑癌基因的突變、失活、缺失、上調(diào)、下調(diào)等是最重要的原因之一^[2]。

視黃醇結(jié)合蛋白是肝臟分泌的低分子蛋白，視黃醇結(jié)合蛋白和前白蛋白在肝臟結(jié)合成視黃醇-視黃醇結(jié)合蛋白-前白蛋白復(fù)合物-將肝臟內(nèi)視黃醇從肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)到外周組織的轉(zhuǎn)載蛋白[4]。有研究表明視黃醇結(jié)合蛋白水平能用于判斷急性肝炎、重癥肝炎和肝硬化疾病的預(yù)后[5]。視黃醇結(jié)合蛋白7 （RBP7）含134個氨基酸，由RBP7基因編碼，位于人類染色體1p36.22上。細(xì)胞視黃醇結(jié)合蛋白（CRBP）家族被用于維持維生素A的的穩(wěn)定性和代謝水平。維生素A（視黃醇）及其代謝產(chǎn)品涉及許多生物過程，包括上皮細(xì)胞增殖、分化、和細(xì)胞凋亡[3]。因此，RBP7或許與肝癌的轉(zhuǎn)移和增殖有關(guān)。本研究通過挖掘并分析公共數(shù)據(jù)庫與RBP7基因相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)RBP7基因在肝癌腫瘤中的表達(dá)量明顯高于癌旁組織，表達(dá)有明顯的差異性（P<0.001）。生存分析提示，RBP7基因高表達(dá)組患者生存率較RBP7基因高表達(dá)組患者高。

綜上所述，肝癌患者預(yù)后受RBP7基因表達(dá)的影響，RBP7基因高表達(dá)肝癌患者預(yù)后更好。本研究局限于多數(shù)據(jù)庫聯(lián)合驗(yàn)證RBP7基因在肝癌中高表達(dá)，及RBP7基因在對肝癌患者預(yù)后的影響。仍需大量臨床標(biāo)本與動物體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證和深入研究RBP7基因的作用機(jī)制。

參考文獻(xiàn)

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[2]曾潔，鄧偉，黃天壬.基于生物信息學(xué)途徑探究肝細(xì)胞癌的關(guān)鍵基因[J]. 中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2018，39（05）：146-156.

[3] Elmasry M， Brandl L， Engel J， et al. RBP7 is a clinically prognostic biomarker and linked to tumor invasion and EMT in colon cancer.J Cancer2019;10（20）：4883-91. doi： 10.7150/jca.35180

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