韓 珂，賈王平，曹文哲，王盛書，宋 揚，楊姍姍，李 靖，寇福銀，劉 淼，何 耀

1解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心 老年醫(yī)學(xué)研究所，國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，衰老相關(guān)疾病北京市重點實驗室，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心，北京 100039；3解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心，北京 100853

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠狀病毒感染引起的急性呼吸道傳染病[1-2]。目前全球多地出現(xiàn)了COVID-19病例[2-5]。基本再生數(shù)(real-time basic reproduction number，R0)是流行病學(xué)衡量病毒傳播性的一項關(guān)鍵指標(biāo)，指完全易感人群中傳染性個體造成的新感染的平均數(shù)量。R0(t)表示在時間t感染的原發(fā)病例引起的預(yù)期繼發(fā)病例數(shù)。在整個暴發(fā)期間，由于該疾病傳播的自然轉(zhuǎn)歸過程和各種防疫措施的影響，此值會一直變化。如果R0(t)的值保持在1以下，則暴發(fā)將消失。但是，當(dāng)R0(t)＞1時，可能會持續(xù)暴發(fā)。隨時間變化的R0(t)是評估當(dāng)前控制工作是否有效或是否需要其他干預(yù)措施的重要參數(shù)。因此，根據(jù)監(jiān)測數(shù)據(jù)估算R0(t)，跟蹤這些值隨時間的變化，具有重要意義[6]。Thompson等[7]開發(fā)了一種方法和軟件(EpiEstim R軟件包)，用于估算R0(t)，其依靠兩個輸入：疾病發(fā)生時間序列(連續(xù)觀察到的新增病例數(shù))和平均間隔時間(傳播鏈中病例之間由一人傳至另一個人的間隔時間)。一線城市指的是在全國政治、經(jīng)濟等社會活動中處于重要地位并具有主導(dǎo)作用和輻射帶動能力的大都市。中國一線城市北京、上海、廣州、深圳在全國政治、經(jīng)濟、衛(wèi)生、文化等社會活動中處于重要地位[8]。隨著復(fù)工人員陸續(xù)返程，將使人口凈流入的大城市防控壓力大增。此外，一線城市出入境人員流動大，而近期國外疫情形勢持續(xù)發(fā)展。因此，一線城市是疫情防控工作中的重點城市。本研究基于R0對人口流動性大的4個一線城市的疫情防控現(xiàn)狀進行分析，為防控提供相關(guān)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)與信息。

資料與方法

1 資料來源 研究數(shù)據(jù)來源于中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會和各省市衛(wèi)生健康委員會官方網(wǎng)站[9]，同時參考“丁香園·丁香醫(yī)生”網(wǎng)站所匯總的數(shù)據(jù)進行核查。收集時間范圍為2020年1月19日- 2月25日。收集人口流動性大的重點城市包括北京、上海、廣州和深圳每日新增的和累積的確診病例數(shù)以及死亡病例數(shù)。

2 調(diào)查內(nèi)容和方法 自COVID-19暴發(fā)以來，各省市相繼啟動重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級響應(yīng)，并采取了強化發(fā)熱門診運行、社區(qū)封閉式管理、關(guān)閉非必需公共場所、延遲學(xué)校開學(xué)等防控措施。假設(shè)新冠病毒感染后隨時間的傳染性與具體日期無關(guān)，使用泊松方程對傳播過程進行建模，t-s時長內(nèi)被感染的人經(jīng)過時間t會產(chǎn)生新的感染速率，即Rtws。其中Rt表示時刻t的瞬時感染人口數(shù)量，ws表示感染后患者平均傳播性能的概率分布。因此，t時刻感染滿足均值為的泊松分布，給定新感染數(shù)目Rt時發(fā)生感染的概率It，以及先驗發(fā)生條件I0,....,It-1。公式如下：

假定[t-τ+1；t]時間內(nèi)病毒的傳染性是穩(wěn)定的，這可以通過新感染人數(shù)Rt,τ測定，該時間段內(nèi)感染的可能性為It-τ+1,....,I，先驗發(fā)生條件為I0,....,It-τ,公式如下：

Rt,τ對應(yīng)的先驗分布為Ga(a,b)，通過貝葉斯公式計算Rt,τ的后驗聯(lián)合分布為：

參考Li等[1]報道的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，假設(shè)間隔時間為(7.5±3.4) d，本研究中每日新增病例數(shù)均來自各個疾控中心的官方網(wǎng)站(截至2020年2月21日)。3 統(tǒng)計學(xué)分析 所有分析及統(tǒng)計圖均用R3.6.0完成，其中實時R0(t)估計采用R3.6.0軟件中的EpiEstim R軟件包。

結(jié) 果

1 每日新增病例變化情況 截至2020年2月25日24：00，北京、上海、廣州、深圳4個城市累計確診新冠病毒肺炎病例分別為400、336、346和417例；累計出院235、268、222和262例；累計死亡4、3、1、3例。北京、上海市首次發(fā)現(xiàn)確診病例的時間為1月20日，廣州市為1月21日，深圳市為1月19日。北京、上海、廣州、深圳4個城市單日確診最高值分別出現(xiàn)在2月2日(32例)、1月30日(27例)、2月1日(38例)和1月31日(60例)，普遍從2月份開始進入下降期。從2月中下旬開始，4個城市均出現(xiàn)了單日新增0病例的情況。2月3日和2月10日之后的3 ～ 5 d內(nèi)，4個城市每日新增病例數(shù)均出現(xiàn)短暫上升趨勢。見圖1。

2 實時基本再生數(shù)估算 以每7 d的數(shù)據(jù)估算R0(t)的M值(95% CI)。從疫情開始到2月25日期間，北上廣深四座一線城市的R0(t)估計值的M值(P25～ P75)分別為0.84(0.42 ～ 2.46)、 0.76(0.38 ～ 2.67)、0.67(0.31 ～ 3.25)、0.75(0.34 ～ 4.02)。北京、上海、廣州市R0(t)在疫情開始時1周內(nèi)處于最高值，分別為 8.37(95% CI：6.62 ～ 10.41)、7.11(95% CI： 5.46 ～9.06)、9.29(95% CI：7.1 ～ 11.88)，后持續(xù)處于下降趨勢(表1)。深圳市R0(t)估計值經(jīng)歷了下降、升高、再下降的變化過程。R0(t)在1月22日- 1月28日到達(dá)暫時低值 3.83(95% CI：2.91 ～ 4.92)，此后短暫上升，在1月25日- 1月31日達(dá)到最高值[5.85(95% CI：4.98 ～ 6.81)]，而后逐漸下降。4個城市R0均在疫情開始第21天(2月10日)左右下降至1，隨后維持在1以下。在2月3日- 2月9日這個時間段，北京、上海、廣州、深圳4個城市的R0(t)的中位數(shù)均下降至1以下，其實時R0估計值分別為 0.9(95% CI：0.81 ～ 1.14)、0.85(95% CI：0.70 ～ 1.02)、0.93(95% CI：0.78 ～ 0.1.1)、0.87(95%CI：0.74 ～ 1.02)。以北京、上海、廣州、深圳最近7d的病例數(shù)據(jù)估算出的實時R0值分別為0.30(95%CI：0.17 ～ 0.49)、0.31(95% CI：0.16 ～ 0.54)、0.49(95%CI：0.28 ～ 0.80)、0.20(95% CI：0.34 ～ 0.37)。見圖2。

討 論

本研究通過對實時R0的估算，評估了在現(xiàn)有防控措施下，COVID-19傳染性隨時間變化的趨勢。目前4個一線城市疫情控制措施有效，但復(fù)工復(fù)學(xué)人員的流動和境外輸入病例可能會對疫情走勢和R0值的波動產(chǎn)生一定影響。

圖1 四座一線城市每日新增病例變化情況Fig. 1 Changes in daily new cases of COVID-19 in four cities

圖2 四座一線城市R0(t)變化情況， 藍(lán)線表示R0(t)估計值，虛線表示95% CIFig. 2 Changes in real-time basic reproduction number in four cities

表1 四座一線城市R0(t)估計值Tab. 1 Estimation of real-time basic reproduction number in four cities

Li等[1]對流行初期425例新型冠狀病毒肺炎患者(報告時間截至1月22日)的回顧性研究R0估 計 為 2.2(95% CI：1.4 ～ 3.9)。WHO 估 計 的 R0為1.4 ～ 2.5[10]。Tang等[11]基于經(jīng)典傳染病動力學(xué)模型-倉室模型估計R0高達(dá)6.47(95%CI：5.71 ～7.23)。香港大學(xué)研究團隊使用2019年12月31日至2020年1月28日的數(shù)據(jù)建模推算新冠病毒R0為2.68，認(rèn)為疫情會在4月前后到達(dá)頂峰[5]。面對疫情，國家和各地方政府積極采取了防控措施。1月20日，國家衛(wèi)生健康委員會決定將COVID-19納入法定傳染病乙類管理，采取甲類傳染病的預(yù)防、控制措施。自1月22日起，各省市相繼啟動重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級響應(yīng)。與其他一線城市相比，深圳市于1月31日出現(xiàn)當(dāng)日新增確診人數(shù)最高值60例，并在之后幾天內(nèi)維持較高的新增確診人數(shù)，于2月3日出現(xiàn)另一個新增確診小高峰。在1月25日- 1月31日估計的平均R0也達(dá)到最高值。從1月31日起，深圳市發(fā)熱門診開始對密切接觸者、湖北來粵人員、發(fā)熱門診患者這三類重點人員進行核酸大篩查。篩查范圍的擴大可能是1月31日及之后幾天內(nèi)新增病例及R0(t)短暫上升的原因。根據(jù)現(xiàn)有的流行病調(diào)查報告，疫情在1月24日- 1月26日達(dá)到首個流行峰，2月1日出現(xiàn)單日發(fā)病異常高值，而后逐漸下降[8,12]。本研究結(jié)果顯示，在采取了積極的防控措施之后，R0持續(xù)處于下降趨勢。在2月3日- 2月9日這個時間段，4個一線城市R0(t)的中位數(shù)均下降至1以下，說明目前的各種防控措施取得了不錯的效果，病毒的傳染性降低。廣東省于2月24日COVID-19疫情防控應(yīng)急響應(yīng)級別由省重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件一級響應(yīng)調(diào)整為二級響應(yīng)。其他城市也可以根據(jù)自身防控現(xiàn)狀，適當(dāng)調(diào)整公共衛(wèi)生事件響應(yīng)等級。

一項納入了8 866名患者的研究估計總體的病死率為 3.06%(95% CI：2.02 ～ 4.59%)[13]。另一項納入了截至2020年2月11日傳染病信息系統(tǒng)中報告的所有中國內(nèi)地COVID-19共計72 314例病例的研究結(jié)果顯示，全國病例粗死亡率為2.3%，湖北省的粗病死率為2.9%，其他省份的粗死亡率為0.4%[8]。本研究結(jié)果顯示，截至2月25日北京、上海、廣州、深圳4個城市的病死率最高為北京市(1.0%)，最低為廣州市(0.3%)，與之前報道全國除湖北省外其他省市水平一致。

春節(jié)假期結(jié)束，各地正逐步恢復(fù)正常的工作和生活秩序，大量的人員流動和接觸為下一步疫情防控帶來新的巨大困難。2月3日和2月10日之后的3 ～ 5 d內(nèi)，4個城市每日新增病例數(shù)均有短暫上升趨勢。1月26日國務(wù)院辦公廳發(fā)布延長春節(jié)假期至2月2日，2月3日起正常上班。包括上海、廣東在內(nèi)的部分省份通知將春節(jié)假期延長至2月9日?？紤]到COVID-19的潛伏期，2月3日和2月10日前后由于復(fù)工導(dǎo)致的人口流動，可能是導(dǎo)致疫情短暫上升的因素。隨著復(fù)工潮開啟，4個城市疫情防控壓力也有所升級。交通部發(fā)布，根據(jù)大數(shù)據(jù)的監(jiān)測分析，從2月11日- 2月18日，預(yù)計有1億6千萬人要陸續(xù)返程返崗。根據(jù)往年數(shù)據(jù)，北京、上海市每年春節(jié)后有近千萬人員返程，廣州、深圳市則超過500萬。雖然不少企業(yè)推遲了開工時間，職工返崗時間線拉長了，但是每天的人口流入量依舊是個龐大的數(shù)字。2月底開始，全國多個城市將逐漸恢復(fù)正常工作，學(xué)校將逐漸恢復(fù)正常教學(xué)。此時的人口流動和聚集性接觸都會大大增加，全國各省市的疫情防控將受到新一輪的挑戰(zhàn)。

針對目前的疫情狀態(tài)和防疫局勢，北京、上海、廣州、深圳等經(jīng)濟發(fā)達(dá)、人口流動頻繁的城市應(yīng)結(jié)合各地實際情況，在做好防疫工作的前提下，逐步、穩(wěn)健地復(fù)工復(fù)學(xué)。一方面，加強對來自疫情發(fā)生地區(qū)、外地返回居住地的人員進行有效管理，強化對流動人員的疫情監(jiān)測和防控，嚴(yán)控人群成規(guī)模聚集活動[14]。另一方面，企業(yè)要高度重視各項防控工作，開工前應(yīng)開展風(fēng)險評估制訂方案，對分散辦公可行性進行評估，執(zhí)行靈活工作制度，錯峰上下班，網(wǎng)絡(luò)辦公，降低辦公密集度，降低感染風(fēng)險。此外，復(fù)工個人應(yīng)及時向社區(qū)、單位如實匯報行程，并保持好個人防疫措施，在返程途中和工作學(xué)習(xí)場所減少和他人密切接觸。

在國內(nèi)一線城市的疫情逐漸進入平穩(wěn)階段的同時，COVID-19在世界范圍內(nèi)開始大流行[15-17]。一線城市出入境人員流動大，是境外疫情輸入風(fēng)險防控的前線。下一階段的防控工作應(yīng)將嚴(yán)格把控輸入關(guān)口，重點布防機場等重點區(qū)域，并加強國際合作聯(lián)防聯(lián)控。

本研究存在局限性。第一，雖然我們的分析基于各地衛(wèi)生健康委員會的官方數(shù)據(jù)與成熟的數(shù)學(xué)模型，經(jīng)過了反復(fù)核對、推算和校準(zhǔn)，但防疫工作是動態(tài)的，不同地區(qū)防疫力度和防疫措施的差異，城市人口的流入與流出，疫情下降階段個人防護意識的變化等各種因素會影響后續(xù)各地區(qū)R0值。第二，在病毒傳播的早期，4個一線城市的確診病例中外來輸入性病例占比較大，由于模型沒有調(diào)整外來病例的影響，可能導(dǎo)致對R0(t)的高估。

綜上，作為規(guī)模巨大的超級城市，面對數(shù)百萬甚至上千萬人陸續(xù)復(fù)工復(fù)學(xué)帶來的防控壓力，北京、上海、廣州、深圳必須做好充分的準(zhǔn)備，制訂分區(qū)分級分類的防控措施，精準(zhǔn)施策，有序推動復(fù)工復(fù)產(chǎn)。在推動國內(nèi)疫情平穩(wěn)消退的同時，一線城市也應(yīng)警惕境外疫情輸入風(fēng)險。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

志謝：感謝復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院黃天元對本研究方法學(xué)部分提出建設(shè)性意見。