馬旭，韓森，聶鋆，戴玲，胡維亨，陳筱玲，張潔，馬向娟，田廣明，吳頔，龍皆然，韓金娣，王洋，張自然，張艷華，王丹，方健

0 引言

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis,DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism,PTE），是腫瘤患者常見的并發(fā)癥之一[1-2]。VTE的發(fā)生往往提示腫瘤患者的預(yù)后較差[3]。有研究表明，VTE是腫瘤患者第二大死亡原因[4]。在活動(dòng)性腫瘤尤其是肺癌活動(dòng)期患者中，VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能更高[5]。因此，肺癌患者合并VTE越來越受到關(guān)注。目前國內(nèi)研究主要集中在肺癌圍術(shù)期血栓和肺癌患者住院期間發(fā)生的血栓[6-7]，也有文獻(xiàn)報(bào)道了肺癌患者合并VTE的臨床特征和危險(xiǎn)因素分析[8-10]，本研究重點(diǎn)關(guān)注肺癌患者在抗腫瘤診治全程中VTE的發(fā)生情況、治療現(xiàn)狀以及預(yù)后，并進(jìn)一步從抗腫瘤治療的角度，分析VTE對肺癌患者的抗腫瘤治療方案的影響，從而為肺癌合并VTE患者的診斷、治療和管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)二科2012年9月—2019年8月間收治的所有肺癌患者的臨床資料，篩選出其中發(fā)生VTE的患者。

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理證實(shí)為肺癌的患者，包括非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌和部分肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；（2）接受過針對肺癌的抗腫瘤治療，包括手術(shù)、化療、放療、靶向藥或免疫治療等；（3）不論是否有癥狀，必須有經(jīng)影像學(xué)證實(shí)的VTE。以上三條標(biāo)準(zhǔn)須同時(shí)滿足。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床診斷疑似肺癌，但尚未經(jīng)病理確診；（2）肺部良性腫瘤；（3）沒有進(jìn)行過抗腫瘤治療；（4）臨床疑似VTE，但未經(jīng)影像學(xué)確診；（5）臨床資料嚴(yán)重缺失、不完整的。以上五條標(biāo)準(zhǔn)中滿足任意一條，即被排除。

1.2 VTE的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

肺栓塞的診斷按照2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)制定的《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在肺血栓栓塞癥發(fā)生危險(xiǎn)因素；（2）有呼吸困難、呼吸急促、胸痛或暈厥等臨床表現(xiàn)；（3）螺旋CT肺動(dòng)脈造影（CTPA）、核素V/Q顯像、磁共振肺動(dòng)脈造影（MRPA）或肺動(dòng)脈造影（PAA）等任何一項(xiàng)檢查陽性即可確診。深靜脈血栓經(jīng)加壓靜脈超聲（CUS）、CT靜脈造影或核磁靜脈顯像、靜脈造影確診。

肺栓塞療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：（1）顯效：呼吸困難、胸痛等癥狀明顯減輕或消失，動(dòng)脈氧分壓上升＞75%，CT或核素CT掃描（ECT）顯示：肺動(dòng)脈段血栓或缺損肺段減少＞75%；（2）有效：呼吸困難、胸痛等癥狀較前減輕或消失，動(dòng)脈氧分壓上升50%～75%，CT或ECT顯示：肺動(dòng)脈段血栓或缺損肺段減少50%～75%；（3）無效：呼吸困難、胸痛等癥狀無明顯減輕，動(dòng)脈氧分壓無明顯上升，CT或ECT顯示：肺動(dòng)脈段血栓或缺損肺段無明顯變化；（4）惡化（死亡）：呼吸困難、胸痛等癥狀進(jìn)行性加重，動(dòng)脈氧分壓進(jìn)行性下降，CT或ECT顯示：肺動(dòng)脈段血栓或缺損肺段較前增加。

深靜脈血栓的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效：臨床癥狀基本消失，肢體周徑正常，影像學(xué)檢查未見血栓；有效：肢體周徑差顯著縮小，臨床癥狀改善，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)血栓附壁；無效：癥狀及相關(guān)指標(biāo)未見好轉(zhuǎn)甚至加重，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新生血栓?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3 研究方法

回顧性分析肺癌合并VTE的患者信息，收集肺癌合并VTE患者的臨床數(shù)據(jù)，包括姓名、性別、年齡、肺癌的病理診斷、腫瘤分期、VTE的診斷、VTE是否在抗腫瘤治療期間發(fā)生、VTE對于抗腫瘤治療的影響、VTE是否有癥狀、抗血栓治療方案、效果及不良反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量用中位數(shù)或者均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量用計(jì)數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示。

1.5 倫理學(xué)審核

本研究為回顧性研究，對患者無干預(yù)。所有流程符合本醫(yī)院倫理標(biāo)準(zhǔn)及赫爾辛基宣言。所有患者治療前均已簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)，從1766例肺癌患者中篩選出VTE陽性患者115例（6.5%），其中男78例（67.8%），女37例（32.2%），年齡27～79歲，中位年齡61歲。肺腺癌76例（66.1%），肺鱗癌19例（16.5%），小細(xì)胞肺癌13例（11.3%），其他或者分型不明確肺癌7例（6.1%）。Ⅰ～Ⅲ期36例（31.3%），Ⅳ期79例（68.7%）。

2.2 VTE的發(fā)生情況

115 例肺癌患者中，深靜脈血栓82 例（71.3%），肺栓塞21例（18.3%），肺栓塞合并深靜脈血栓12例（10.4%）。癥狀型VTE患者74例（64.3%），無癥狀型VTE患者41例（35.7%）。27例（23.5%）發(fā)生在抗腫瘤治療開始之前或者治療結(jié)束后的隨訪期內(nèi)，88例（76.5%）發(fā)生在抗腫瘤治療期間。

2.3 VTE的治療情況

115例中有102例（88.7%）患者進(jìn)行了抗血栓治療，6例（5.2%）未進(jìn)行抗血栓治療，7例（6.1%）患者抗血栓治療情況不詳。

2.3.1 抗血栓治療方案 在102例進(jìn)行抗血栓治療的患者中，5例（4.9%）采用非藥物治療（支架治療），97例（95.1%）應(yīng)用抗凝藥物治療。

在97例抗凝藥物治療中，應(yīng)用溶栓治療2例，選擇低分子肝素治療81例，選擇新型口服抗凝藥13例，選擇華法林1例。65例（67.0%）患者接受了足量或標(biāo)準(zhǔn)劑量的規(guī)范抗凝治療，32例（33.0%）患者的藥物未給予足量或標(biāo)準(zhǔn)劑量。

2.3.2 VTE的預(yù)后情況 52例（45.2%）VTE患者經(jīng)治療后顯效或有效，32例（27.8%）患者無效，31例（27.0%）患者血栓情況未復(fù)查或者不詳。

2.3.3 抗血栓治療的不良反應(yīng) 11例（9.6%）患者在抗血栓治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中9例發(fā)生出血，1例出現(xiàn)血小板下降伴肝功能異常，1例出現(xiàn)皮疹。

2.4 VTE對于抗腫瘤治療的影響

115例患者中，85例（73.9%）患者未因VTE的發(fā)生影響抗腫瘤治療方案，30例（26.1%）患者因VTE的發(fā)生影響了原抗腫瘤治療，見表1。

3 討論

腫瘤相關(guān)血栓（cancer-associated thrombosis,CAT）在不同類型腫瘤中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在差別，其中肺癌患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較高[11]。有研究報(bào)道肺癌合并VTE的發(fā)生率為1.4%～13.9%[12-13]。本研究中，肺癌患者VTE的發(fā)生率為6.5%，略高于國內(nèi)杜暉等報(bào)道的5.2%[6]，但是低于國內(nèi)由王辰院士牽頭的中國血栓研究組報(bào)道的13.2%[7]?？紤]原因可能為：（1）本研究為回顧性研究，僅收集已經(jīng)發(fā)生VTE的患者，而并不會(huì)對患者進(jìn)行血栓篩查，因此，可能造成VTE的漏診。（2）本研究中，癥狀型VTE占64.3%，無癥狀者占35.7%，這與國內(nèi)許小毛等報(bào)道的肺癌患者中40.0%的肺栓塞為偶然發(fā)現(xiàn)結(jié)果相近[8]。實(shí)際臨床中有很多肺癌患者可能存在VTE，但是因?yàn)闆]有明顯的臨床癥狀，比如呼吸困難和肢體腫脹，并沒有進(jìn)行相關(guān)的血栓篩查，從而造成VTE的漏診。本研究中大部分（88.7%）患者都進(jìn)行了抗血栓治療，但是仍有11.3%的患者未進(jìn)行抗血栓治療或者治療情況不詳。肺癌患者在明確已發(fā)生VTE的情況下未進(jìn)行抗血栓治療的原因可能包括兩方面：（1）肺癌與VTE同時(shí)存在造成治療的復(fù)雜性。所有的抗凝治療都存在出血風(fēng)險(xiǎn)[14]，患者在接受抗腫瘤治療尤其是化療時(shí)、肺癌發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移時(shí)都可能出現(xiàn)血小板減少，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，所以腫瘤科醫(yī)生在權(quán)衡利弊后可能選擇不進(jìn)行抗血栓治療。（2）腫瘤科醫(yī)生本身對VTE的關(guān)注不足，如果患者無明顯癥狀，往往以抗腫瘤治療為主，不再進(jìn)行抗凝治療，同時(shí)也擔(dān)心出血等不良反應(yīng)會(huì)影響到患者的整體抗腫瘤治療。本研究中只有67.0%的患者使用足量或標(biāo)準(zhǔn)劑量抗凝藥物治療，這也說明，由于肺癌患者本身疾病特點(diǎn)或者醫(yī)生出于對患者出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)心，可能導(dǎo)致抗凝藥物減量使用。關(guān)于抗凝藥物出血等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，本研究中7.8%的患者發(fā)生出血事件，高于國外報(bào)道的抗凝藥物低分子肝素用于治療CAT時(shí)2%～4%的出血事件發(fā)生率和新型口服抗凝藥用于CAT時(shí)0～7%的出血事件發(fā)生率[15-16]。因此，肺癌患者的抗凝治療選擇存在更多的復(fù)雜性，需要充分評估抗凝治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)后進(jìn)行個(gè)體化的治療。

表1 VTE對肺癌患者抗腫瘤治療方案的影響Table 1 Effects of VTE on treatment of lung cancer patients

抗血栓治療效果方面，本研究中只有45.2%的患者VTE治療顯效或者有效，而27.8%的患者無效或者惡化，而有報(bào)道顯示CAT復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為3.4%～14.1%[15-17]。本研究中VTE治療的有效率不高的原因可能包括：（1）肺癌患者本身存在高凝狀態(tài)，化療等抗腫瘤治療周期長，血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高；（2）抗凝治療不規(guī)范，抗凝藥物劑量不足或者療程不足。關(guān)于抗凝治療療程，不同的指南建議略有不同：無抗凝禁忌證者推薦治療療程至少3～6月，活動(dòng)期腫瘤建議終身抗凝，導(dǎo)管相關(guān)血栓至少3月或與置管時(shí)間相同[18-21]。

關(guān)于VTE對于抗腫瘤治療的影響，國內(nèi)外相關(guān)研究較少。本研究中，26.1%的患者因?yàn)閂TE而影響原抗腫瘤治療方案，即導(dǎo)致原計(jì)劃進(jìn)行的抗腫瘤治療方案調(diào)整或者正在進(jìn)行的抗腫瘤治療方案推遲、甚至原方案終止。（1）抗腫瘤治療方案推遲的原因：患者在抗腫瘤治療過程中發(fā)生VTE時(shí)，處于血栓急性期，患者可能有明顯胸悶等癥狀，如不及時(shí)處理甚至危及生命，而腫瘤屬于慢性病，因此抗腫瘤治療方案暫時(shí)停止，先處理VTE，待患者VTE穩(wěn)定后繼續(xù)抗腫瘤治療；（2）抗腫瘤治療方案調(diào)整的原因：肺癌的治療方案中常用化療聯(lián)合抗血管生成類藥物，如貝伐珠單抗等。有研究報(bào)道，貝伐珠單抗與癌癥患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[22]。因此，會(huì)停用抗血管生成類藥物。另外化療藥物中的順鉑可能也與血栓形成有關(guān)，因此在調(diào)整方案時(shí)可能會(huì)減量或停用鉑類藥物。部分患者從臨床試驗(yàn)出組，原因?yàn)閂TE中有的發(fā)生了嚴(yán)重不良事件，故按照研究方案規(guī)定出組；（3）抗腫瘤治療終止的原因考慮為：①VTE的發(fā)生導(dǎo)致患者一般情況較差，無法繼續(xù)耐受抗腫瘤治療；② VTE可能是腫瘤進(jìn)展或者腫瘤終末期的表現(xiàn)，后續(xù)已無有效的抗腫瘤治療方案?？傊?，本研究表明肺癌患者一旦發(fā)生VTE，可能嚴(yán)重影響其抗腫瘤治療。因此，有必要針對高血栓風(fēng)險(xiǎn)的肺癌患者進(jìn)行有效分層并采取預(yù)防措施。目前，腫瘤相關(guān)血栓的預(yù)防性抗凝研究已經(jīng)或者正在進(jìn)行[23]，期望進(jìn)一步降低腫瘤患者的VTE發(fā)生率，改善患者的預(yù)后。

本研究仍有一些局限性和不足：（1）本研究數(shù)據(jù)來自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的單中心，樣本量不夠大，數(shù)據(jù)可能存在偏倚，因此需要進(jìn)行多中心的協(xié)同研究。（2）本研究為回顧性分析，在血栓發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)方面可能低于實(shí)際情況，因此需要開展前瞻性的真實(shí)世界觀察研究，數(shù)據(jù)才能更加準(zhǔn)確完善。（3）本研究描述肺癌患者發(fā)生VTE的情況，但未具體分析哪些因素，尤其是哪些抗腫瘤治療藥物與VTE的發(fā)生有關(guān)。因此下一步可設(shè)立肺癌不合并VTE的患者進(jìn)行對照，分析VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素。（4）本研究總體探討了VTE對肺癌患者抗腫瘤治療的影響，但肺癌的治療過程和藥物使用情況較為復(fù)雜，難以具體分類分析。

綜上所述，VTE是肺癌患者的常見并發(fā)癥，大部分因?yàn)橛信R床癥狀而被發(fā)現(xiàn)。肺癌合并VTE患者的抗血栓治療情況復(fù)雜，治療效果不理想，出血等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高，嚴(yán)重影響原定抗腫瘤治療方案的實(shí)施，應(yīng)引起臨床的重視。