李向敏，樊再雯，張?zhí)m蘭

作者單位：1.075031 張家口，河北北方學(xué)院研究生學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系；2.100142 北京，空軍特色醫(yī)學(xué)中心腫瘤科

0 引言

PIK3CA是PI3Ks家族成員之一，作用于PI3KAKT-mTOR信號(hào)通路上，PIK3CA突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）中的發(fā)生率為2%～5%，鱗癌較腺癌更多見(jiàn)且PIK3CA的突變多發(fā)生在Exon 9和Exon 20[1-2]。在非小細(xì)胞肺癌中，PIK3CA突變發(fā)生在Exon 2的既往報(bào)道較少。PIK3CA突變可激活PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[3]。PIK3CA突變基因與其他單獨(dú)的致癌基因突變相比，可能具有較弱的獨(dú)立致癌性，多與其他致癌基因突變共同存在，最多見(jiàn)的共突變伴侶為EGFR，其中EGFR Exon 21 L858R較EGFR Exon 19 del更多見(jiàn)[4]。我們?cè)谂R床工作中發(fā)現(xiàn)了一例帶有EGFR p.E746-A750del（Ex19）合并PIK3CA p.K111N（Ex2）突變的非小細(xì)胞肺癌罕見(jiàn)病例，總生存期為8月。

1 臨床資料

患者女，54歲，無(wú)吸煙史，既往史無(wú)特殊。2017年8月因咳嗽在空軍特色醫(yī)學(xué)中心行胸部CT檢查提示肺部占位性病變，進(jìn)一步行PET-CT檢查考慮右肺中葉支氣管開(kāi)口部位中央型肺癌伴全身多處轉(zhuǎn)移瘤（右肺門及縱隔淋巴結(jié)、右腎、雙側(cè)髂骨、胸3椎體）。2017年9月7日行支氣管鏡檢查，病理示：低分化腺癌，見(jiàn)圖1A。免疫組織化學(xué)：TTF-1（+）、NapsinA（+）、P40（-）、CK5/6（灶狀+）、NSE（-）、Ki-67（60%）、CK7（++）、CKpan（+），見(jiàn)圖1B～I(xiàn)）。ARMS法基因檢測(cè)：EGFR Exon 19缺失突變。于2017年9月14日和2017年10月5日行2周期貝伐珠單抗（400 mg,d1,Q21）+培美曲塞（0.8 g,d1,Q21）+順鉑（40 mg,d1～3,Q21）靜脈滴注，2周期化療療效評(píng)估胸腹盆腔CT顯示原有病灶穩(wěn)定，右肺上葉、胸7椎體、雙腎及左側(cè)腎上腺新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，療效評(píng)估：病情進(jìn)展（progress disease,PD）。于2017年10月31日開(kāi)始口服吉非替尼（250 mg,每日1次）聯(lián)合貝伐珠單抗原劑量治療，1月后胸腹盆腔CT檢查右肺上葉病灶及右肺中葉病灶、雙腎病灶、左腎上腺病灶略好轉(zhuǎn)，胸6、胸9、腰1新發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，胸腔積液增多。患者病情并未得到控制，出現(xiàn)背部疼痛進(jìn)行性加重，于2017年12月25日—2018年1月15日行肺門縱隔病灶、胸3、胸6、胸7、胸9、腰1椎體，雙側(cè)髂骨及右腎下極處病灶局部放療。放療后患者背部疼痛緩解，繼續(xù)原劑量吉非替尼和貝伐珠單抗治療。2018年2月27日行PET-CT檢查：放療區(qū)域腫瘤大部分受到明顯抑制，但全身多處新發(fā)高代謝病灶，主要表現(xiàn)在頸6、頸7、胸2、胸4椎體及雙側(cè)附件，提示前期全身治療效果欠佳。為尋找治療突破口，取靜脈血行二代基因測(cè)序，結(jié)果顯示：EGFR p.E746-A750del（Ex19）和PIK-3CA p.K111N（Ex2）共突變，見(jiàn)表1。2018年3月對(duì)椎體新發(fā)病灶行局部放療，并調(diào)整治療方案為吉非替尼聯(lián)合依維莫司（5 mg，每日1次）靶向治療。3周后患者血小板低至22×109/L，考慮與依維莫司有關(guān)，停依維莫司，給患者對(duì)癥升血小板治療?；颊咦园l(fā)病以來(lái)病情持續(xù)進(jìn)展，對(duì)靶向治療及化療反應(yīng)較差，為進(jìn)一步明確PIK3CA突變出現(xiàn)時(shí)間，將患者患病初期支氣管鏡穿刺組織行二代基因測(cè)序，結(jié)果證實(shí)為原發(fā)EGFR p.E746-A750del（Ex19）及PIK3CA p.K111N（Ex2）共突變，見(jiàn)表1?；颊哂?018年5月7日因肺部惡性腫瘤死亡。

2 討論

NSCLC的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過(guò)程，其中包括多種信號(hào)分子的參與，如EGFR、ALK、MET、HER2等。近年來(lái)，PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路在NSCLC的研究中受到充分關(guān)注，其激活可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、抑制凋亡、促進(jìn)腫瘤血管形成及腫瘤侵襲[5]，PIK3CA突變是PI3K家族中唯一的腫瘤特異性突變[6]。PIK3CA突變頻率較高的腫瘤類型是子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等，在子宮內(nèi)膜癌中突變率可達(dá)40%[7]。PIK3CA的突變主要發(fā)生在Exon 9和Exon 20，其分別編碼PIK3CA的螺旋結(jié)合域和催化亞基[8]。有文獻(xiàn)曾報(bào)道在108例原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌中檢測(cè)到58例PIK3CA突變，其中約50%突變位于Exon 9和Exon 20[9]。而在NSCLC中PIK3CA Exon 2突變的病例既往報(bào)道少，本例患者通過(guò)二代基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)EGFR 19del（E746-A750del）和PIK3CA Exon 2（p.K111N）共突變，臨床罕見(jiàn)?；颊邔?duì)化療、靶向治療均不敏感，整個(gè)治療過(guò)程病情持續(xù)進(jìn)展，以骨轉(zhuǎn)移為著。PIK3CA Exon 9或Exon 20突變與EGFR突變共存的NSCLC患者多認(rèn)為預(yù)后較差、生存期短[1,10-11]，也有報(bào)道認(rèn)為這種共突變不影響EGFRTKI的敏感度，但預(yù)后差[11]。PIK3CA Exon 2突變對(duì)EGFR-TKI療效影響的報(bào)道較少，本例患者對(duì)多種治療反應(yīng)較差可能與PIK3CA Exon 2突變有關(guān)。

圖1 患者支氣管鏡活檢組織HE染色及免疫組織結(jié)果Figure 1 HE staining and immunohistochemical results of the patient's bronchoscopy biopsy tissues

表1 二代基因測(cè)序結(jié)果對(duì)比Table 1 Comparison of next-generation sequencing results

患者初治時(shí)所獲得的支氣管鏡活檢組織二代基因檢測(cè)結(jié)果：EGFR 19del突變頻率為51.8%，PIK3CA pK111N突變頻率為12.5%。經(jīng)過(guò)放化療及3周期吉非替尼靶向治療后，抽取靜脈血行二代基因檢測(cè)結(jié)果：EGFR 19del突變頻率為6.7%，PIK3CA pK111N突變頻率為0.6%。患者整體突變水平呈下降趨勢(shì)，但影像學(xué)評(píng)估為PD。目前多數(shù)研究認(rèn)為循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）的水平與患者腫瘤負(fù)荷呈一定正相關(guān)[12]，而本例患者在腫瘤負(fù)荷持續(xù)增大的情況下，ctDNA水平不升反降。有研究[13]認(rèn)為ctDNA濃度的高低可能與藥物治療反應(yīng)無(wú)明確相關(guān)：藥物治療有效時(shí)，血液循環(huán)里的腫瘤細(xì)胞減少，ctDNA水平隨之減少；或者當(dāng)腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物敏感時(shí)，大量腫瘤細(xì)胞被殺傷壞死，釋放ctDNA入血，血液中的ctDNA濃度可能升高。藥物治療無(wú)效時(shí)，腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步增殖分化，分泌更多的ctDNA，可能使ctDNA水平升高；或者藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用弱，壞死凋亡的細(xì)胞比例少，釋放的ctDNA少。綜上，ctDNA濃度與療效之間的關(guān)系需大樣本臨床研究進(jìn)一步探索[14]。肺癌本身就是異質(zhì)性比較大的瘤種，目前研究認(rèn)為ctDNA可突破腫瘤異質(zhì)性反映腫瘤整體基因組信息，但實(shí)際上ctDNA檢測(cè)可能代表所有的克隆群或某部分優(yōu)勢(shì)亞克隆群，甚至僅是一些微量且非優(yōu)勢(shì)的克隆群。當(dāng)根據(jù)檢測(cè)結(jié)果給予相應(yīng)靶向治療后，此通路突變頻率減少被抑制，但因這部分克隆群并非優(yōu)勢(shì)群體，病灶仍然會(huì)繼續(xù)增大，這可能是本例患者治療效果差的原因?；诂F(xiàn)有的檢測(cè)手段，如何綜合分析檢測(cè)結(jié)果并給NSCLC患者制定更加有效的治療手段，是值得我們深思的問(wèn)題。