吳舒珊,于 楊，顏明明,邱曉燕，鐘明康

(1.復旦大學附屬華山醫(yī)院藥劑科，上海 200040；2.復旦大學藥學院臨床藥學與藥事管理系，上海 201203)

華法林作為經典口服抗凝藥，廣泛用于防治血栓栓塞性疾病。2007年的一項薈萃(meta)分析肯定了華法林的療效，認為華法林可使房顫患者腦卒中發(fā)生率降低64%[1]。盡管新型口服抗凝藥的臨床應用逐漸增加，但其經典臨床試驗(RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE-AF)的入組條件均排除了機械瓣膜置換術后以及中度和重度二尖瓣狹窄病例，以至于新型口服抗凝藥用于該類患者的抗凝治療缺乏臨床證據，國內外指南均不推薦使用。

華法林具有價格低廉、臨床適應證廣泛等獨特優(yōu)勢，對于瓣膜置換術后的患者，目前由于其他口服抗凝藥缺乏臨床證據，只能使用華法林進行抗凝治療。因此，目前華法林在我國血栓栓塞性疾病的防治中仍有不可替代的價值[2]。由于華法林治療窗窄，與多種食物、藥物存在相互作用，臨床上必須進行嚴格有效的國際標準化比值(international normalized ratio, INR)監(jiān)測。本研究將根據臨床上使用華法林患者的INR和治療窗內時間(time in therapeutic range, TTR)，分析華法林的抗凝療效，同時調查患者在使用華法林期間的藥物相互作用和藥品不良反應(ADRs)，為促進華法林的合理使用、減少ADRs提供參考。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 納入復旦大學附屬華山醫(yī)院2017年全年住院時間>7 d并服用華法林的患者。

1.2 研究方法 對納入的患者病歷信息進行回顧性分析，統(tǒng)計患者的年齡、性別、住院時間、所在科室、臨床診斷、用藥劑量、合并用藥、基因型檢測、ADRs、INR達標情況、TTR等信息。INR達標情況以每位患者出院前最后一次測定的INR為判斷依據。INR的目標范圍認定為2.0～3.0，在目標范圍內為達標，<2.0為未達標，>3.0為超范圍。利用患者服用華法林期間所測的INR值，采用HKU AF CAL軟件計算患者住院抗凝治療期間的TTR，以TTR>58%認為抗凝效果較好。本研究以網站www.drugs.com中的藥物相互作用分類為標準，對合并用藥中與華法林存在藥物相互作用的藥物進行分類。本院患者華法林基因型需送外院檢測，故本調查通過查閱病史記錄來確定患者是否檢測了華法林基因型。

2 結 果

2.1 患者基本資料 共納入357例患者，其中男性222例，女性135例，平均年齡為(64.0±18.5)歲，平均住院時長為(16.6±8.3) d?；颊咚诳剖乙岳夏昕谱疃?17.9%)，其次為神經內科(14.6%)、心內科(14.0%)、腎病科(12.6%)和胸外科(10.9%)，見表1。華法林主要應用于心房顫動(15.6%)、冠狀動脈粥樣硬化或搭橋術后或經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后(11.6%)的患者，見表2。

表1 使用華法林的住院患者的基本情況 [例(%)]

INR:國際標準化比值

2.2 患者合并用藥情況 住院患者在服用華法林的過程中，平均合并用藥種數為(13.4±7.6)種，半數以上的患者同時服用了10種以上的藥物。除去與華法林治療目的一致的藥物(如依諾肝素鈉注射液)，與華法林存在重度相互作用的藥物主要包括氯吡格雷片(33例)、阿司匹林腸溶片(29例)、胺碘酮片(23例)、左氧氟沙星注射液(22例)和莫西沙星注射液(14例)，見表3。在中成藥中，與華法林同時應用的主要為注射用丹參多酚酸鹽(5.88%)和丹參酮注射液(3.92%)。此外，也有5例患者同時應用了銀杏達莫注射液，3例患者同時應用了銀杏葉提取物片。僅有1例患者同時服用了中藥飲片，但其中未包含有活血化瘀功效的中藥材。

表2 華法林臨床適應證及使用情況

PCI：經皮冠狀動脈介入治療

表3 與華法林存在相互作用的藥物及用藥患者數

2.3 ADRs發(fā)生情況 華法林治療期間，25例患者發(fā)生了華法林相關ADRs，占納入總病例數的7.0%(排除在服用華法林前已出現的相關ADRs，如尿潛血陽性的病例)。其中消化道出血2例，黑便、嘔血、腦出血、子宮內膜出血和腰大肌出血各1例。部分患者出現了兩種及以上華法林相關ADRs。華法林的ADRs主要表現為尿潛血和糞便隱血。發(fā)生ADRs的患者中女性的比例顯著高于男性(12.6%vs3.6%)。

2.4 基因檢測情況 調查發(fā)現，共10例患者進行了華法林基因型檢測，占總納入病例數的2.8%。4例患者病史中對華法林代謝型或基因型進行了詳細記錄，其中3例患者為華法林高代謝型，1例患者的華法林基因型為CYP2C9*1/*1和VKORC1A/A。

2.5 抗凝治療效果分析 本研究中華法林的用藥劑量范圍為0.5～7.5 mg，平均日劑量為(2.4±0.9) mg。出院時，INR在目標范圍(2.0～3.0)的患者僅85例，占23.8%，未達標率為73.7%，超范圍率為2.5%。男性患者的出院INR達標率略高于女性患者(24.8%vs22.2%)。合并用藥種數≤10種的患者與>10種的患者比較，出院INR達標率相近(23.9%vs23.7%)，住院時長≥16 d的患者出院INR達標率高于住院時長<16 d的患者(29.6%vs19.1%)。所有患者的TTR范圍為0%～100%，平均值為(22.2±33.0)%，僅有56例(15.7%)患者的TTR水平>58%，這些患者的抗凝效果可認為較好。

3 討 論

本研究結果顯示，對于初次服用華法林的患者，臨床醫(yī)師一般以2.5 mg作為初始劑量，此后根據INR進行調整。對于需長期服用華法林的患者，出院指導中會告知其進行門診隨訪，調整華法林的劑量，使INR水平維持在2.0～3.0的目標范圍。本院患者INR處于2.0～3.0范圍的比例較低(23.8%)，處于國內文獻報道的中間水平(1.0%～46.3%)[3-4]。若參考國內其他研究結果[5]，將INR達標范圍擴大至1.8～3.0，本研究的INR達標率也僅為35.0%。國外近年來采用了TTR作為新指標，與INR一同用于評價華法林的抗凝效果。ACTIVE-W研究結果顯示[6]，只有當TTR>58%，華法林才能起到預防栓塞的作用，且TTR越低，使用華法林的患者出血發(fā)生率和血栓栓塞發(fā)生率越高[7]。本研究中，TTR的平均水平為(22.2±33.0)%，遠低于國內報道的(50.8±22.3)%[8]及美國報道的(65±20)%[9]。

由INR達標率較低和TTR水平較低可見，本院住院患者的華法林抗凝效果欠佳。其中可能的原因在于，臨床醫(yī)師對華法林的出血ADRs比較警惕，因此在使用劑量和INR目標范圍上比較保守。有研究提示[3]，國內臨床醫(yī)師認為低劑量的華法林可以發(fā)揮抗凝作用，同時也可避免出血ADRs的發(fā)生，因此常在使用低劑量華法林的基礎上合并使用抗血小板藥物。本研究也發(fā)現，氯吡格雷和阿司匹林與華法林合并用藥比例較高。但是抗血小板不同于抗凝，抗凝不充分則無法起到防治血栓栓塞的作用。在某些病例中同時使用抗血小板藥物與抗凝藥物是必要的，例如某些符合抗栓適應證的冠心病合并房顫患者，但出血風險也不應被視為抗凝治療的禁忌證，出血風險越高的患者往往越容易發(fā)生血栓栓塞事件，更需要接受抗凝治療[10]。若使用得當，華法林是安全有效的藥物，不能因為過于警惕發(fā)生出血而使患者失去預防血栓栓塞帶來的益處。選擇華法林僅是抗凝治療的第一步，使患者的INR達到目標范圍(2.0～3.0)才是具有決定意義的一大步。

本研究中，使用華法林的住院患者合并用藥平均為(13.4±7.6)種，半數以上(61.3%)患者同時服用了10種以上的藥物。與華法林存在重度相互作用的藥物主要為氯吡格雷、阿司匹林、胺碘酮、左氧氟沙星和莫西沙星。聯用這些藥物均能夠在不同程度上影響患者INR的穩(wěn)定性。例如胺碘酮是房顫患者復律中主要的抗心律失常藥物，常與華法林聯用。華法林主要通過CYP2C9代謝，而胺碘酮及其代謝產物是CYP2C9代謝酶的抑制劑，因此胺碘酮與華法林聯合使用時可減慢華法林的代謝，使華法林的抗凝作用增強。近年來，有研究者建議通過構建華法林預測模型的方式，根據胺碘酮的劑量和目標INR來推測安全有效的華法林劑量[11]。因此，未來可以考慮利用該模型輔助選擇華法林劑量。針對其他與華法林有相互作用的藥物，建議加強患者用藥期間的INR監(jiān)測，密切觀察患者是否出現出血跡象或癥狀，避免發(fā)生嚴重出血等ADRs，及時調整華法林的劑量。與華法林合并使用的中成藥主要為丹參制劑和銀杏葉提取物制劑，其中包括1例患者在使用華法林的同時自服靈芝孢子粉，出現尿潛血+++。丹參制劑或銀杏葉提取物制劑與華法林合用導致出血ADRs的病例皆有文獻報道，但其中的機制尚不明確[12]。因此，臨床上應盡量避免上述中成藥與華法林合用，如必須合并使用，則應加強患者用藥期間的INR監(jiān)測。

本研究對象的ADRs發(fā)生率為7.0%，與國內文獻報道的發(fā)生率(4.7%～25.2%)相比，處于較低水平[4-5,13]。本研究中的ADRs以尿潛血和糞便隱血比較多見，其他如皮膚瘀斑、腦出血、子宮內膜出血等也有發(fā)現。在這25例發(fā)生華法林相關ADRs的患者中，17例患者同時應用了質子泵抑制劑(奧美拉唑或蘭索拉唑)，9例患者同時應用了他汀類藥物(瑞舒伐他汀或阿托伐他汀)。上述藥物與華法林均有中等程度藥物相互作用，且常常由于保護胃黏膜或降血脂的需要而合并使用，往往忽視了藥物相互作用。因此，臨床藥師應密切關注患者服用華法林后的癥狀、體征和實驗室結果，及時根據INR調整華法林劑量，減少ADRs的發(fā)生。

CYP2C9基因、VKORC1基因和CYP4F2基因的多態(tài)性被認為是華法林安全劑量存在種族差異和個體差異的主要原因。根據病史記錄，僅有10例患者進行了華法林基因型檢測，占總納入病例數的2.8%。由于本院患者的華法林基因檢測需送外院檢測，本研究僅參考病史文字記錄，因此可能低估了實際的基因檢測人數。在10例進行了基因檢測的患者中，有4例患者的病史詳細記錄了華法林代謝型或相關基因型，包括3例華法林高代謝型，1例CYP2C9*1/*1和VKORC1A/A基因型(推薦初始劑量3～4 mg)?；颊哌x擇基因檢測的原因主要為服用華法林后發(fā)生ADRs，以及服用華法林期間INR波動較大。由于病歷不完整和基因檢測人數較少，本研究無法進一步分析基因型檢測與ADRs或INR達標的關系。美國研究人員發(fā)現，進行基因檢測指導華法林劑量選擇的患者的嚴重出血、過度抗凝、靜脈栓塞的發(fā)生率有所下降[14]。國內研究[15]也肯定了基于華法林基因型的預測模型在指導華法林個體化治療中的作用，在縮短INR達標時間、提高抗凝療效方面具有重要意義。隨著基因檢測技術的快速發(fā)展，醫(yī)患雙方將會越來越了解基因檢測在診斷疾病和指導用藥中發(fā)揮的作用。

本研究僅調查了住院患者的華法林使用情況。許多患者需要長期或終身服用華法林，因此加強門診患者的華法林用藥管理是提高華法林抗凝療效的重要環(huán)節(jié)。建議臨床藥師積極參與患者華法林用藥管理，積極參與臨床醫(yī)師制定和調整華法林劑量的過程，密切監(jiān)測INR，并根據此結果及時調整用藥劑量；學習國外醫(yī)療機構開展抗凝門診，由臨床藥師對患者進行用藥教育，包括幫助患者樹立定期檢測INR的意識，指導患者識別血栓癥狀和出血ADRs，強調食物-藥物相互作用的重要性，告訴患者勿自服有活血化瘀功能的中藥，通過計算剩余藥片數了解患者的用藥依從性等，并協助臨床醫(yī)師調整華法林劑量。國外研究表明，臨床藥師的藥學服務可以顯著提高華法林的抗凝療效，減少ADRs[16]。因此，若能將抗凝門診付諸實踐，將會大大改善使用華法林患者的用藥依從性，提高華法林的抗凝療效，從而進一步促進華法林的合理使用。