儲 藏，于蒙蒙，周蘇萍，勉聞光，何 為

(聯(lián)勤保障部隊藥品儀器監(jiān)督檢驗總站，北京 100071)

新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease-2019，COVID-19)在世界范圍內(nèi)迅速、廣泛傳播，全球公共衛(wèi)生管理、醫(yī)療資源配置和社會秩序管控面臨巨大壓力和挑戰(zhàn)。疫苗作為實現(xiàn)群體免疫的有效手段，在遏制新型冠狀病毒傳播中具有舉足輕重的作用。2020-03-16，軍事醫(yī)學研究院生物工程研究所研發(fā)的重組新型冠狀病毒疫苗(腺病毒載體)通過臨床研究注冊審評，獲批進行臨床試驗，標志著國家抗擊COVID-19疫情工作取得了突破性進展。COVID-19疫苗屬于預防性生物制品，受試人群具有特殊性，加之突發(fā)公共衛(wèi)生事件的應急屬性，其臨床試驗監(jiān)管時機、實施模式、工作流程和技術要點與常規(guī)藥品不完全相同。該疫苗的Ⅰ期臨床試驗由江蘇省疾病預防控制中心與華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院等多家單位組織實施，由聯(lián)勤保障部隊藥品儀器監(jiān)督檢驗總站采取同步、全程方式，對試驗進行監(jiān)督核查。本文總結了同步現(xiàn)場監(jiān)督核查的主要做法與關注重點，以期為各級藥品監(jiān)督檢查機構提供參考。

1 監(jiān)督核查依據(jù)

現(xiàn)場監(jiān)督核查主要依據(jù)全國人大、國家藥品監(jiān)督管理局、國家衛(wèi)生健康委員會，以及國家藥品審評中心發(fā)布的相關法律、質量管理規(guī)范、指導原則和核查要點。具體包括：(1)《中華人民共和國疫苗管理法》(2019年)；(2)《預防用疫苗臨床試驗不良事件分級標準指導原則》(2019年)；(3)《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范(修訂草案征求意見稿)》(2018年)；(4)《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作程序(暫行)》(2016年)；(5)《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點》(2015年)；(6)《關于進一步加強疫苗臨床試驗現(xiàn)場檢查的通知》(2013年)；(7)《疫苗臨床試驗質量管理指導原則(試行)》(2013年)；(8)《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》(2010年)等。

2 監(jiān)督核查重點與檢查方法

疫苗臨床試驗是一項系統(tǒng)性研究，監(jiān)督核查既要保證受試者權益，又要核查各項質量管理體系的建立與執(zhí)行情況[1]。由于本次監(jiān)督與臨床試驗同步進行，其監(jiān)督核查的程序和重點與常規(guī)現(xiàn)場核查不完全一致，主要區(qū)別是采取前置監(jiān)督核查的方式，主要任務是考察流程的規(guī)范性和標準作業(yè)程序(standard operation procedures,SOP)的執(zhí)行情況。因此，作者結合現(xiàn)場實際情況，確定了從試驗質量管理體系、研究負責機構與試驗現(xiàn)場、健康受試者、倫理委員會、試驗記錄和報告、試驗用疫苗、安全防范和生物樣本等8個方面實施重點監(jiān)督核查[2-3]。

2.1 試驗質量管理體系 健全、完善的質量管理體系是實施臨床試驗的基本要求，因此核查中首先需要詳細掌握研究者針對COVID-19疫苗Ⅰ期臨床試驗制定的質量管理體系和SOP，并對照SOP檢查研究各方的執(zhí)行情況。核查的SOP包括研究人員分工與職責，相關培訓，試驗資料管理，受試者招募、登記、培訓、體檢、知情同意等，生物樣本保存、轉運、檢測，藥品不良事件報告及處理，安全性保障措施，搶救操作及救治綠色通道，病例報告表記錄，原始資料記錄，疫苗運輸、保管、配制、接種等方面。同步核查中，先核實研究方是否制定了相關的SOP，分項對每一個環(huán)節(jié)SOP執(zhí)行情況采取全程跟隨試驗進程的方式進行現(xiàn)場核實[4-5]。

2.2 研究負責機構與試驗現(xiàn)場 重點核查研究負責機構與試驗現(xiàn)場的資質和實施條件。同步核查的重點是：(1)確認試驗的負責機構是否為本項研究批文確定的省級疾病預防控制機構(CDC)，并查閱和評估該機構管理體系、嚴重不良事件(SAE)處理能力、培訓組織等相關內(nèi)容；(2)針對試驗現(xiàn)場，重點核查預防接種資質、符合資質的研究人員數(shù)量與藥物臨床試驗質量管理規(guī)范(GCP)培訓情況、醫(yī)療救治綠色通道，以及必要的工作場所和設備；(3)針對臨床檢驗單位，重點核查是否為二級以上綜合性醫(yī)院檢驗科、臨床檢驗項目質量控制情況和檢驗儀器定期校正和維護的情況[6]。

2.3 健康受試者 COVID-19疫苗Ⅰ期臨床試驗重點考察疫苗的安全性，受試者全部為免疫功能正常的健康人群，因此倫理審查和受試者知情權是監(jiān)督核查的重要內(nèi)容。同步核查的重點是：(1)核查倫理審查中是否充分考慮了受試者的健康權益，受試者招募文件、知情同意書、受試者營養(yǎng)補助、受試者保險等文件是否按規(guī)定時間通過倫理審查；(2)核查知情同意情況，通過現(xiàn)場跟隨，直接掌握研究醫(yī)師對知情同意書的講解詳細程度、受試者對知情同意書全部內(nèi)容的了解程度，以及受試者本人簽名情況，特別關注知情同意書簽署時間不得早于倫理批準時間；(3)查閱受試者接受研究醫(yī)師的培訓和教育記錄，培訓內(nèi)容應當包括研究目的和意義、注意事項、自我觀察的技能、填報臨床研究資料、報告安全性觀察數(shù)據(jù)等，確定受試者能配合研究者完成臨床研究。

2.4 倫理委員會 倫理委員會的職責是保護受試者的權益和安全，在監(jiān)督核查中應當格外關注以下幾點。(1)倫理委員會的人員組成是否符合要求，會議審查制度運行是否符合規(guī)定；(2)倫理審查的項目是否全面，應當至少包含試驗方案和試驗方案修訂版、知情同意書及其更新件、招募受試者的方式和信息、提供給受試者的其他書面資料、研究者手冊、現(xiàn)有的安全性資料、包含受試者補償信息的文件和研究者資格的證明文件等項目；(3)倫理審查的時間是否符合邏輯，重點核對倫理批件時間、受試者招募信息發(fā)布時間、知情同意書簽署時間、受試者接種時間等關鍵節(jié)點，按照時間邏輯順序核對；(4)倫理審查的記錄是否詳盡，查閱應當保留的全部記錄文件，包括倫理審查的書面記錄、委員信息、遞交的文件、會議記錄和相關往來記錄等[7]。

2.5 試驗記錄和報告 試驗記錄和報告是評價疫苗安全性、有效性的最直接的原始數(shù)據(jù)。由于是同步現(xiàn)場核查，對記錄和報告可采取現(xiàn)場跟蹤研究者數(shù)據(jù)采集過程的方式進行，確保所有數(shù)據(jù)準確、完整、可讀和及時。重點關注：(1)受試者的篩選和入組相關數(shù)據(jù)鏈的完整性，以及研究者訪視過程中是否按照SOP履行相關的醫(yī)學要求，嚴格審核受試者“接種日記卡”；(2)病例報告表，核查研究者是否按照申辦者提供的指南填寫和修改病例報告表，抽查其數(shù)據(jù)是否與源文件一致，對于病例報告表中數(shù)據(jù)的修改，是否做到初始記錄清晰可辨，保留修改軌跡，必要時是否解釋理由，修改者是否簽名并注明修改日期；(3)安全性報告，核查研究者及不良事件調查員是否按照方案規(guī)定，及時向申報方與藥政監(jiān)督部門提供詳盡、書面的隨訪報告。

2.6 試驗用疫苗 由于COVID-19疫苗Ⅰ期臨床試驗不設空白對照組，因此現(xiàn)場核查主要關注該疫苗的質量檢驗、運輸保管、多余回收等環(huán)節(jié)。(1)查看試驗用疫苗是否具有中國食品藥品檢定研究院出具的質檢報告；(2)核查疫苗從申辦者到研究單位再到接種現(xiàn)場，全程是否具有冷鏈實時溫控記錄、交接記錄和接種記錄，記錄表中各要素填寫是否齊全；(3)查閱接種后的疫苗空瓶、外包裝及未使用的疫苗是否建立返還申辦者制度，現(xiàn)場核查所有試驗用藥品的管理過程書面記錄，統(tǒng)計全過程計數(shù)情況。

2.7 安全防范 主要從3個方面防范和杜絕受試者安全隱患。(1)接種現(xiàn)場的應急醫(yī)療處理能力，查看接種現(xiàn)場是否配備必要的醫(yī)務人員和急救車，以及心電監(jiān)護、復蘇、急救藥品等針對疫苗不良反應、不良事件的搶救設施和藥品；(2)核查研究者是否與當?shù)囟壱陨暇C合性醫(yī)院簽定綠色通道協(xié)議，并制定接種現(xiàn)場的轉診流程預案；(3)重點核查研究者是否通過“接種日記卡”或見面訪視及時獲取受試者不良事件，是否開展相應分析評估和記錄報告。

2.8 生物樣本 在核查人類生物樣本時需要重點注意以下兩點：(1)由于本臨床試驗涉及的生物樣本采集應當向科技部人類遺傳資源管理辦公室備案，現(xiàn)場核查時要首先確定是否已完成備案；(2)核查生物樣本采集、預處理、保存、轉運過程的各環(huán)節(jié)是否與方案和SOP一致，并具有完整的原始記錄。

3 小 結

疫苗的研發(fā)、生產(chǎn)、運輸、保存、接種、使用每一個環(huán)節(jié)都具有較高的風險，其質量安全是當前全國人民共同關注的焦點。為落實《中華人民共和國疫苗管理法》提出的“安全第一、風險管理、全程管控、科學監(jiān)管、社會共治”的最嚴格管理制度，建議對于部分社會影響大、應急程度高、人群覆蓋廣的疫苗，國家藥品監(jiān)督管理部門加快實施全生命周期監(jiān)督管理制度，通過建立與臨床研究同步的現(xiàn)場監(jiān)督核查機制，采取派專家進駐臨床試驗現(xiàn)場的方式，對疫苗臨床試驗現(xiàn)場實施伴隨式全程監(jiān)督核查，從源頭上杜絕臨床研究過程中的不規(guī)范、不嚴謹、不真實問題，從研究初始就把“嚴”字當頭的監(jiān)管理念傳遞至疫苗研制、生產(chǎn)單位和臨床試驗機構，有力保證疫苗上市后安全、有效。