汪 杰，秦 帥，盛祝波，張 靜，張立新

（沈陽化工大學(xué)功能分子研究所，遼寧省綠色功能分子設(shè)計(jì)與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽市靶向農(nóng)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽

110142）

圖1 Broflanilide 化學(xué)結(jié)構(gòu)式

溴蟲氟苯雙酰胺（broflanilide）是由日本三井農(nóng)藥化學(xué)有限公司研究發(fā)現(xiàn)，后與德國(guó)巴斯夫公司聯(lián)合開發(fā)的新型雙酰胺類化合物，開發(fā)代號(hào)為MCI-8007[1]。Broflanilide的IUPAC化學(xué)名稱為N-[2-溴-4-(全氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)-苯基]-2-氟-3-(N-甲基苯甲酰氨基) 苯甲酰胺，CAS登錄號(hào)為1207727-04-5[2]，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。 Broflanilide不僅具有高效、廣譜、內(nèi)吸性強(qiáng)等特點(diǎn)，而且作用機(jī)制新穎?，F(xiàn)已上市的雙酰胺類殺蟲劑多為魚尼丁受體（RyR）鈣離子通道（CRC）抑制劑，而broflanilide為γ-氨基丁酸（GABA）門控氯離子通道別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。其主要作用于昆蟲神經(jīng)細(xì)胞中的GABA受體，并抑制氯離子向神經(jīng)細(xì)胞的傳遞，從而顯示出快速的殺蟲活性；能有效地解決害蟲對(duì)氯蟲苯甲酰胺、氟蟲腈等其他殺蟲劑的抗性問題[3-5]；對(duì)鱗翅目（Lepidoptera）、鞘翅目（Coleoptera）等多種抗性靶標(biāo)害蟲活性顯著，尤其對(duì)幼蟲階段的害蟲殺滅效果更佳。此外，broflanilide也可用作種子處理劑，并對(duì)白蟻、螞蟻、蟑螂和蒼蠅等有很好的殺滅活性，主要用于水稻、豆類、蔬菜等農(nóng)作物及非農(nóng)作物害蟲的防治[6-7]。

Broflanilide目前主要有3種合成方法，合成路線1見圖2。專利CN 102119144[8]以2-氯-3-硝基苯甲酸為原料合成broflanilide。將2-氯-3-硝基苯甲酸在酸性條件下酯化，得到2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯，在氮?dú)饬飨屡c氟化銫反應(yīng)得到2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯；接著在鈀碳催化下與10%鹽酸和甲醇?xì)浠磻?yīng)生成3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽，隨即與甲醛溶液甲基化反應(yīng)得到2-氟-3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯；再與苯甲酰氯反應(yīng)得到2-氟-3-(N-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯，隨后在堿性條件下醇解得到2-氟-3-(N-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸；再加入亞硫酰氯反應(yīng)得2-氟-3-(N-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯，隨后與2-溴-4-(全氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺反應(yīng)生成broflanilide。

合成路線2見圖3。根據(jù)專利CN109206335[9]，在路線1的基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化，該路線先讓2-溴-6-碘-4-(全氟丙烷-2-基)苯胺與中間體2-氟-3-(N-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯進(jìn)行親核反應(yīng)，最后再與三氟甲基三甲基硅烷反應(yīng)取代碘，從而合成broflanilide。

圖2 Broflanilide 合成路線1

圖3 Broflanilide 合成路線2

合成路線3見圖4。根據(jù)專利US2011201687[10]，以2-氯-3-硝基苯甲酸為起始原料，先與氯化亞砜反應(yīng)生成2-氯-3-硝基苯甲酰氯；然后在通入氮?dú)獾那闆r下，與加入2.0 M二異丙基氨基鋰己烷溶液的2-溴-4-(全氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯胺反應(yīng)，生成N-[2-溴-4-(全氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氯-3-硝基苯甲酰胺；接著與氟化鉀發(fā)生取代反應(yīng)，生成N-[2-溴-4-(全氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氟-3-硝基苯甲酰胺；在酸性條件下與氯化亞錫發(fā)生還原反應(yīng)，生成3-氨基-N-[2-溴-4-(全氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氟苯甲酰胺；再與甲醛溶液發(fā)生甲基化反應(yīng)，生成N-[2-溴-4-(全氟丙烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-2-氟-3-(甲氨基)苯甲酰胺；最后與苯甲酰氯反應(yīng)得到broflanilide。

圖4 Broflanilide 合成路線3

上述3種合成方法中，合成路線1的合成步驟較長(zhǎng)且反應(yīng)收率較低；合成路線2的優(yōu)化雖然收率有所提升，但三氟甲基化試劑三氟甲基三甲基硅烷價(jià)格昂貴，且反應(yīng)步驟較多，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)；合成路線3中多步反應(yīng)需在通入氮?dú)獾那闆r下進(jìn)行，反應(yīng)所需的二異丙基氨基鋰不僅價(jià)格昂貴且具有一定的危險(xiǎn)性，操作難度較大且收率不高。故上述合成方法均有一定的局限性。因此，通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合上述方法，對(duì)broflanilide的合成路線進(jìn)行優(yōu)化，采用直鏈合成法，以2-氟-3-硝基苯甲酸和2-(三氟甲基)苯胺為原料，經(jīng)7步反應(yīng)合成broflanilide。改進(jìn)后的反應(yīng)路線條件溫和，易于制備，使用相對(duì)低廉的原料，達(dá)到降低成本、提高收率的目的，經(jīng)濟(jì)可行性較高。具體合成路線見圖5。

圖5 Broflanilide 合成路線4

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

AVANCE Ⅲ600 MHz核磁共振儀，布魯克科技有限公司；MS-8060質(zhì)譜分析儀，日本島津公司；CHEETAH中壓快速純化制備色譜，天津博納艾杰科技有限公司；R-300旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，瑞士布奇公司；WRS-2熔點(diǎn)測(cè)定儀，上海精密科學(xué)儀器有限公司；所有試劑及溶劑均為市售化學(xué)試劑。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 2-氟-3-硝基-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅲ）的合成

稱取41.36 g（223.42 mmol）2-氟-3-硝基苯甲酸于250 mL單口瓶中，加入100 mL氯化亞砜溶解，回流反應(yīng)5 h后，減壓蒸餾除去氯化亞砜，得到2-氟-3-硝基苯甲酰氯備用。稱取30.00 g（186.18 mmol）2-(三氟甲基)苯胺與37.68 g（372.37 mmol）三乙胺于1 000 mL三口瓶中，加入400 mL二氯甲烷，置于冰浴中控溫0～5℃。向2-氟-3-硝基苯甲酰氯中加入40 mL二氯甲烷，冰浴攪拌下逐滴滴入反應(yīng)液中，滴加完畢后升至室溫?cái)嚢?.5 h，TLC監(jiān)控反應(yīng)過程。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾除去溶劑，使用水和乙酸乙酯萃取，取有機(jī)層并使用無水硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮，使用柱層析純化得到的粗產(chǎn)物，得2-氟-3-硝基-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅲ）54.02 g，收率88.4%。

1H NMR（600 MHz，Chloroform-d）δ：8.72（d，J=13.8 Hz，1H）、8.46（ddd，J=8.2、6.5、1.9 Hz，1H）、8.31（d，J=8.3 Hz，1H）、8.24（ddd，J=8.1、7.1、1.9 Hz，1H）、7.70（dd，J=7.9、1.4 Hz，1H）、7.68-7.62（m，1H）、7.50（td，J=8.0、0.9 Hz，1H）、7.37-7.32（m，1H）。ESI-MS（m/z）：327.1［M-H］-。

1.2.2 3-氨基-2-氟-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅳ）的合成

稱取20.00 g（60.93 mmol）2-氟-3-硝基-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺與57.77 g（310.29 mmol）無水氯化亞錫于500 mL單口燒瓶中，加入1,4-二氧六環(huán)溶液250 mL后室溫?cái)嚢?，同時(shí)向反應(yīng)液里加入濃鹽酸30.47 mL（364.44 mmol），然后在60℃下反應(yīng)6 h。TLC監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)結(jié)束后，減壓下蒸餾除去有機(jī)溶劑。加入乙酸乙酯和水各200 mL溶解，并加入飽和氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為9～10，使用硅藻土將析出的固體不溶物濾除。使用乙酸乙酯和水萃取濾液，取有機(jī)層并使用無水硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮，將得到的粗產(chǎn)物通過柱層析純化，得到3-氨基-2-氟-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅳ）16.94 g，收率93.2%。

1H NMR（600 MHz，Chloroform-d）δ：8.83（d，J=15.6 Hz，1H）、8.43（d，J=8.3 Hz，1H）、7.66（d，J=7.8 Hz，1H）、7.60（t，J=7.9 Hz，1H）、7.52-7.44（m，1H）、7.28-7.25（m，1H）、7.08（t，J=7.8 Hz，1H）、6.97（td，J=8.3、1.7 Hz，1H）、3.91（s，2H）。ESI-MS（m/z）：299.03［M＋H］＋。

1.2.3 2-氟-3-(甲基氨基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅴ）的合成

向帶有溫度計(jì)的100 mL雙口燒瓶中加入5.00 g（16.76 mmol）3-氨基-2-氟-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺及30 mL濃硫酸溶液并攪拌，然后緩慢滴加19.83 mL（264.13 mmol）37%甲醛溶液，滴加期間保持反應(yīng)液溫度在30～40℃，滴加完畢后升溫至40℃反應(yīng)4 h，TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，使用飽和氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為9～10，析出黃色固體，抽濾后使用石油醚清洗濾餅，再將得到的粗產(chǎn)物通過柱層析純化，得到2-氟-3-(甲基氨基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅴ）4.12 g，收率為78.8%。

1H NMR（600 MHz，Chloroform-d）δ：8.82（d，J=15.7 Hz，1H）、8.45（d，J=8.4 Hz，1H）、7.67-7.64（m，1H）、7.60（t，J=7.7 Hz，1H）、7.38（ddd，J=8.6、7.1、1.7 Hz，1H）、7.27（s，1H）、7.17（td，J=8.0、1.0 Hz，1H）、6.87（td，J=8.3、1.7 Hz，1H）、4.15（s，1H）、2.94（s，3H）。ESI-MS（m/z）：313.1［M＋H］＋。

1.2.4 2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅵ）的合成

向100 mL單口瓶中加入3.00 g（9.61 mmol）2-氟-3-(甲基氨基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、1.94 g（19.21 mmol）三乙胺及40 mL二氯甲烷，置于冰浴中控溫0～5℃。將1.62 g（11.53 mmol）苯甲酰氯溶于10 mL二氯甲烷中，然后冰浴攪拌狀態(tài)下逐滴滴入反應(yīng)液中，滴加完畢后升至室溫?cái)嚢?.5 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸干溶劑，用乙酸乙酯和水萃取，取有機(jī)層并使用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，再使用無水硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮。使用柱層析將得到的粗產(chǎn)物純化，得到2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅵ）3.46 g，收率86.7%。

1H NMR（600 MHz，Chloroform-d）δ：8.63（d，J=15.1 Hz，1H）、8.33（d，J=8.2 Hz，1H）、7.99（t，J=7.9 Hz，1H）、7.66（dd，J=7.9、1.5 Hz，1H）、7.62-7.56 （m，1H）、7.39-7.31（m，3H）、7.30-7.26（m，2H）、7.20（d，J=8.1 Hz，3H）、3.47（s，3H）。ESI-MS（m/z）：415.09［M-H］-。

1.2.5 2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅶ）的合成

向50 mL的三口瓶中依次加入0.40 g（10.00 mmol）粉狀的氫氧化鈉和0.46 g（1.65 mmol）七水合硫酸亞鐵，并在冰浴條件下攪拌。當(dāng)固體反應(yīng)物變?yōu)楹谏?，立即加?.5 mLN,N-二甲基甲酰胺，后加入0.50 g（1.20 mmol）2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、0.50 g（1.69 mmol）七氟-2-碘代丙烷和3 mLN,N-二甲基甲酰胺溶液，在室溫下攪拌4 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。將反應(yīng)液用硅藻土過濾，乙酸乙酯洗滌，經(jīng)用乙酸乙酯和水萃取，取有機(jī)層并使用無水硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮。然后使用柱層析將得到的粗品純化，得到2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺（Ⅶ）0.43 g，收率61.8%。

1H NMR（600 MHz，Chloroform-d）δ：8.81（d，J=16.0 Hz，1H）、8.65（d，J=8.8 Hz，1H）、8.02-7.96（m，1H）、7.87（d，J=2.2 Hz，1H）、7.81（dd，J=9.0、2.2 Hz, 1H）、7.41（t，J=7.8 Hz，1H）、7.33（d，J=6.9 Hz，2H）、7.21（dt，J=25.2、7.9 Hz，4H）、3.46（s，3H）。ESI-MS（m/z）：583.11［M-H］-。

1.2.6 Broflanilide的合成

向50 mL單口燒瓶中加入0.03 g（1.25 mmol）氫化鈉，使用正己烷洗滌后備用，然后加入0.50 g（0.85 mmol）2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺基)-N-(4-(全氟丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺及5 mLN,N-二甲基甲酰胺，在冰浴狀態(tài)下攪拌10 min。向反應(yīng)液中分批次加入0.17 g（0.95 mmol）N-溴代琥珀酰亞胺，室溫條件下攪拌2 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和水萃取，取有機(jī)層并使用無水硫酸鎂干燥、過濾并減壓濃縮。然后將得到的粗品使用柱層析純化，得到broflanilide 0.48 g，收率84.7%。

1H NMR（600 MHz，Chloroform-d）δ：8.12（d，J=2.1 Hz，1H）、8.08（s，1H）、7.98（t，J=7.2 Hz，1H）、7.91-7.88（m，1H）、7.43（s，1H）、7.31（d，J=24.5 Hz，3H）、7.23（d，J=21.7 Hz，3H）、3.49（s，3H）。ESI-MS（m/z）：661.01［M-H］-。

2 殺蟲活性測(cè)定

2.1 測(cè)定方法

2.1.1 對(duì)照藥劑的選擇

氯蟲苯甲酰胺作為雙酰胺類殺蟲劑中的熱門產(chǎn)品，不僅高效廣譜，而且具有滲透性和內(nèi)吸性強(qiáng)等特點(diǎn)。Broflanilide作為正在研發(fā)的新型雙酰胺類殺蟲劑，作用機(jī)制新穎，能有效地解決害蟲對(duì)氯蟲苯甲酰胺的抗性問題。因此，選擇氯蟲苯甲酰胺為對(duì)照藥劑，能更好地體現(xiàn)出目標(biāo)化合物Broflanilide的殺蟲活性及其潛在的開發(fā)價(jià)值。

2.1.2 小菜蛾的篩選方法

取丙酮＋甲醇（體積比為1∶1）混合制成母液，按試驗(yàn)設(shè)計(jì)用含有2‰吐溫80的靜置自來水稀釋成系列濃度。采用airbrush噴霧法，取溫室栽培的甘藍(lán)葉片，制成直徑3 cm的葉碟，按照試驗(yàn)設(shè)計(jì)劑量從低到高的順序，用airbrush［壓力為10 psi（約合0.7 kg/cm2）］進(jìn)行均勻噴霧后，放入墊有濾紙的直徑為6 cm培養(yǎng)皿中自然陰干，接入標(biāo)準(zhǔn)供試?yán)ハx小菜蛾2齡幼蟲10頭，每個(gè)濃度為一次處理，每處理3次重復(fù)，按同樣方法設(shè)置氯蟲苯甲酰胺標(biāo)準(zhǔn)藥劑實(shí)驗(yàn)組與清水空白對(duì)照實(shí)驗(yàn)組。處理后逐日觀察取食和死亡情況，若試蟲將藥劑處理的飼料食盡，補(bǔ)充未處理的新鮮飼料，處理后3 d進(jìn)行試驗(yàn)調(diào)查，記錄試蟲的死亡數(shù)與活蟲數(shù)，按式（1）計(jì)算試蟲死亡率（3次重復(fù)，取平均值）。

2.1.3 黏蟲的篩選方法

取丙酮＋甲醇（體積比為1∶1）混合制成母液，按試驗(yàn)設(shè)計(jì)用含有2‰吐溫80的靜置自來水稀釋成系列濃度。采用airbrush噴霧法，將溫室栽培的新鮮玉米中部葉片剪成5 cm小段，按試驗(yàn)設(shè)計(jì)從低到高的順序，用airbrush手動(dòng)噴霧器將配制好的藥液均勻噴于葉片正反面，置于放有濾紙的直徑為6 cm的培養(yǎng)皿中，自然陰干后接入整齊健康的黏蟲3齡幼蟲10頭，每個(gè)濃度為1次處理，每處理3次重復(fù)，按同樣方法設(shè)置氯蟲苯甲酰胺標(biāo)準(zhǔn)藥劑實(shí)驗(yàn)組與清水空白對(duì)照實(shí)驗(yàn)組。處理后逐日觀察取食和死亡情況，若試蟲將藥劑處理的飼料食盡，補(bǔ)充未處理的新鮮飼料，處理后3 d進(jìn)行試驗(yàn)調(diào)查，記錄試蟲的死亡數(shù)與活蟲數(shù)，按式（1）計(jì)算試蟲死亡率（3次重復(fù)，取平均值）。

3 結(jié)果與討論

按上述試驗(yàn)方法，進(jìn)行溫室殺蟲活性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果見表1。

試驗(yàn)結(jié)果表明，Broflanilide對(duì)小菜蛾和黏蟲的殺滅活性顯著。在1.25 mg/L的低質(zhì)量濃度下，Broflanilide對(duì)小菜蛾和黏蟲的殺滅活性依然能達(dá)到100%，而對(duì)照藥劑氯蟲苯甲酰胺對(duì)小菜蛾的殺滅活性為83.3%，對(duì)黏蟲的殺滅活性為86.6%。因此，在同一質(zhì)量濃度級(jí)別下，broflanilide殺蟲活性明顯優(yōu)于對(duì)照藥劑氯蟲苯甲酰胺。

表1 Broflanilide 的殺蟲活性試驗(yàn)結(jié)果

4 結(jié) 論

本文總結(jié)了殺蟲劑broflanilide的合成新方法。以2-氟-3-硝基苯甲酸和2-(三氟甲基)苯胺為起始原料，經(jīng)過?；?、還原、甲基化、?；?、取代和溴化等多步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物Broflanilide。合成目標(biāo)化合物經(jīng)1H NMR、ESI-MS確認(rèn)結(jié)構(gòu)正確，反應(yīng)總收率為29.46%，純度為98.8%。改進(jìn)后的反應(yīng)路線有效地克服了原有合成路線的不足，該反應(yīng)路線具有條件溫和、操作簡(jiǎn)便、副產(chǎn)較少、產(chǎn)率較高、易于制備、原料廉價(jià)易得等特點(diǎn)，經(jīng)濟(jì)可行性高。室內(nèi)生測(cè)結(jié)果表明，Broflanilide對(duì)小菜蛾、黏蟲的觸殺活性顯著，殺蟲活性高于對(duì)照藥劑氯蟲苯甲酰胺。