王 穎，朱 昆

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)春 130033)

新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease-2019,COVID-19)分為輕型、普通型、重型、危重型[1]?，F(xiàn)有報(bào)道顯示，重型、危重型COVID-19病例預(yù)后差，死亡率較高。當(dāng)COVID-19合并慢性疾病時(shí)，給臨床治療增加了難度。吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院收治了1例COVID-19合并2型糖尿病患者，予以抗病毒、抗菌、控制血糖及對(duì)癥治療后，患者病情明顯好轉(zhuǎn)。作者現(xiàn)對(duì)該患者的治療用藥進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，以期為同類患者的治療用藥與藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例資料和治療藥物

1.1 病例資料 患者，男，65歲，與COVID-19患者存在5～10 d的接觸史?；颊哂?020-02-04出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴發(fā)熱，體溫37.7 ℃，經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院確診為COVID-19，因治療效果不佳，于2020-02-08轉(zhuǎn)入吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院。CT檢查提示“雙肺各葉可見大片狀磨玻璃影，胸膜下為主，伴部分間質(zhì)性改變，其內(nèi)可見含氣支氣管影”。入院檢查：體溫36.7 ℃，脈搏60次/min，呼吸18次/min，血壓155/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，動(dòng)脈血?dú)夥治?2020-02-08 20:08):pH 7.46，動(dòng)脈二氧化碳分壓(PCO2)33 mm Hg，動(dòng)脈氧分壓(PO2)57 mm Hg，HCO3-23.5 mmol/L，堿剩余(BE)0.3 mmol/L，血乳酸(Lac)2.3 mmol/L。因氣管切開有感染風(fēng)險(xiǎn)，不利于醫(yī)護(hù)人員防護(hù)和傳染病控制，因此予以無創(chuàng)輔助通氣。

既往病史：2型糖尿病。入院診斷：危重型COVID-19致1型呼吸衰竭，2型糖尿病。在本院經(jīng)輔助通氣、抗病毒、抗菌、控制血糖以及對(duì)癥支持治療后，患者新型冠狀病毒核酸檢測(cè)呈陰性，合并癥得到有效控制，于2020-03-05出院。

1.2 主要治療藥物 患者住院期間的主要治療藥物見表1。

表1 患者住院期間的主要治療藥物Table 1 Main therapeutic drugs of the patient during hospitalization

2 用藥評(píng)價(jià)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)策略

2.1 抗病毒治療 患者于2020-02-04確診為COVID-19，應(yīng)用阿比多爾分散片抗病毒以及其他對(duì)癥治療后癥狀無緩解，于2020-02-08轉(zhuǎn)入本院。入院后繼續(xù)口服阿比多爾分散片，療程為4 d，同時(shí)給予洛匹那韋/利托那韋片及重組人干擾素(IFN)α-2b注射液霧化吸入抗病毒治療，療程為13 d。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中提出，可試用洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合IFN-α霧化、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾抗病毒，但用藥時(shí)機(jī)尚無統(tǒng)一推薦。新型冠狀病毒與引起嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)的冠狀病毒SARS-CoV、MERS-CoV的基因序列具有一定的相似性。單用或聯(lián)用洛匹那韋/利托那韋、IFNα-2b注射液霧化方案均曾用于治療SARS和MERS感染[2]。冠狀病毒感染早期應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋可降低患者病死率和減少糖皮質(zhì)激素用量，但若錯(cuò)過了早期治療窗，晚期應(yīng)用則療效不明顯[3]。IFN-α抗病毒機(jī)制是通過與敏感細(xì)胞表面的IFN受體結(jié)合，活化抗病毒蛋白基因，產(chǎn)生抗病毒蛋白，促進(jìn)病毒mRNA降解，阻止病毒mRNA轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而抑制病毒復(fù)制。IFN-α在SARS-CoV感染患者的聯(lián)合治療中有協(xié)同作用，特別對(duì)感染初期患者有效性高，建議在確診SARS-CoV感染后盡早使用IFN-α[4]。2020-02-04，李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)在武漢公布的關(guān)于COVID-19治療的最新研究中還提出，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阿比多爾對(duì)新型冠狀病毒有抑制作用。鑒于當(dāng)時(shí)抗病毒藥物臨床資料較少，該患者轉(zhuǎn)入本院后仍繼續(xù)使用阿比多爾。之后發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第五版)》、《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第五版修正版)》均未推薦阿比多爾作為抗病毒治療用藥，且明確提出不建議同時(shí)應(yīng)用3種以上抗病毒藥物?；颊呷朐褐委? d病情無明顯改善，因此臨床醫(yī)師遵循當(dāng)時(shí)最新版診療方案停用了阿比多爾?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第七版)》明確提出，洛匹那韋/利托那韋的用藥療程不宜超過10 d。對(duì)于合并糖尿病等慢性病的危重型COVID-19患者，藥師建議應(yīng)嚴(yán)格遵循診療方案用藥推薦和療程治療，以免增加藥源性損害的風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)目前COVID-19流行病學(xué)特征分析[5]，患者年齡大多在30～69歲，多數(shù)患者可能合并心血管疾病、高血壓、糖尿病等，提示在治療COVID-19時(shí)可能需要同時(shí)服用多種藥物。洛匹那韋/利托那韋是CYP3A抑制劑，多數(shù)藥物代謝可能會(huì)受CYP酶影響，故在聯(lián)合用藥時(shí)需要注意藥物的相互作用。作者通過查閱文獻(xiàn)，整理了洛匹那韋/利托那韋、IFN藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)提示表(見表2)。新型冠狀病毒可通過氣溶膠傳播，IFN霧化產(chǎn)生氣溶膠會(huì)污染室內(nèi)空氣，可能導(dǎo)致醫(yī)患之間以及患者之間的交叉感染，應(yīng)盡量避免氣溶膠散播。因此，霧化應(yīng)結(jié)合儲(chǔ)霧罐(也可用延長(zhǎng)管代替)方式，面罩或鼻罩盡可能貼合面部，減少漏氣；全臉面罩和頭盔會(huì)導(dǎo)致霧化吸入的藥物沉積在眼部，不推薦使用；有創(chuàng)通氣的患者應(yīng)選用配備霧化功能的呼吸機(jī)進(jìn)行霧化(呼氣支加用帶吸附功能的過濾器過濾)；宜設(shè)置低流量和方波送氣以及較長(zhǎng)的吸氣時(shí)間，有利于氣溶膠在肺部的沉積[6]。IFN霧化吸入相對(duì)于全身用藥，藥品不良反應(yīng)(ADRs)較少，偶見一過性低熱?？紤]霧化給藥可能對(duì)鼻、咽、胃腸道存在刺激，臨床醫(yī)師與藥師應(yīng)關(guān)注可能的ADRs，如惡心、嘔吐、口腔炎等。阿比多爾的ADRs主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、頭暈和血清轉(zhuǎn)氨酶升高，如出現(xiàn)腹瀉，藥師應(yīng)對(duì)ADRs進(jìn)行評(píng)價(jià)，與疾病癥狀相鑒別，并及時(shí)處理。

2.2 糖皮質(zhì)激素治療 《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》不推薦常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素，但對(duì)于疾病進(jìn)行性惡化、機(jī)體或炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)者，可給予甲潑尼龍短期(5 d)治療。本例患者應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉共9 d，療程略長(zhǎng)。糖皮質(zhì)激素是導(dǎo)致血糖升高的主要藥物之一，不僅嚴(yán)重影響糖尿病患者的血糖，還可增加血糖正常者出現(xiàn)高血糖和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。本例為2型糖尿病患者，入院后積極給予胰島素治療，但血糖控制一直較差(血糖水平見圖1)，這可能是感染應(yīng)激、糖皮質(zhì)激素以及莫西沙星的ADRs等多種因素導(dǎo)致。2020-02-17停用甲潑尼龍琥珀酸鈉后，患者血糖逐漸達(dá)標(biāo)。

表2 洛匹那韋/利托那韋、干擾素藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)提示表[7]Table 2 Warning table of drug interactions associated with lopinavir/ritonavir and interferon[7]

文獻(xiàn)報(bào)道，過早使用糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致病毒清除延遲，加重疾病[8]?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療規(guī)范(試行第七版)》推薦為避免使用大劑量糖皮質(zhì)激素，可使用血必凈注射液。該例患者靜脈輸注血必凈注射液100 ml/次，bid，療程為13 d，符合診療規(guī)范的要求。

2.3 糖尿病治療 甲潑尼龍琥珀酸鈉為中效糖皮質(zhì)激素，半衰期為18～36 h，用藥4～8 h后效果可達(dá)到最強(qiáng)。糖尿病患者應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉后，血糖水平大約于午餐后1.5 h開始升高，達(dá)峰時(shí)間可延長(zhǎng)至晚餐后，呈階梯狀上升。甲潑尼龍琥珀酸鈉藥品說明書中明確指出，糖尿病患者為特殊危險(xiǎn)人群，應(yīng)在嚴(yán)密醫(yī)療監(jiān)護(hù)下縮短治療周期，屬于相對(duì)禁忌。2型糖尿病患者清晨應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉后，可明顯升高午餐后及晚餐后血糖，次日空腹血糖升高不明顯。因此，若使用預(yù)混胰島素可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)夜間低血糖而日間高血糖，若口服降糖藥，則很難在短期內(nèi)使血糖達(dá)標(biāo)，故最好選用胰島素泵或三餐前予以短效胰島素聯(lián)合睡前使用長(zhǎng)效胰島素(“胰島素3+1方案”)治療。基于此，2020-02-09患者使用糖皮質(zhì)激素后，改為谷賴胰島素三餐前皮下注射聯(lián)合甘精胰島素睡前皮下注射。根據(jù)血糖情況，調(diào)整胰島素劑量至血糖達(dá)標(biāo)。使用糖皮質(zhì)激素的糖尿病患者，宜主要調(diào)整午餐和晚餐前胰島素劑量，若停用糖皮質(zhì)激素，則宜適當(dāng)減少胰島素用量，且密切監(jiān)測(cè)患者血糖。

2.4 抗菌治療 《新型冠狀病毒肺炎診療規(guī)范(試行第七版)》以及《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案(試行第二版)》建議，針對(duì)重型、危重型患者可根據(jù)當(dāng)?shù)夭≡瓕W(xué)數(shù)據(jù)經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物以預(yù)防繼發(fā)感染。本例患者診斷為危重型COVID-19合并2型糖尿病，病情進(jìn)展迅速，入院時(shí)肺部CT提示雙下肺炎性灶，中性粒細(xì)胞百分比略升高，降鈣素原正常，考慮病毒感染以及合并使用糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致免疫功能抑制繼發(fā)細(xì)菌感染，完善細(xì)菌學(xué)檢測(cè)的同時(shí)，可經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物。本院COVID-19診療區(qū)主要致病菌耐藥率較低，加上患者近1個(gè)月未使用廣譜抗菌藥物，因此該患者多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)較低，經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015版)》《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》可使用喹諾酮類。該患者抗菌藥物選擇莫西沙星400 mg，qd，療程為5 d，符合診療方案和相關(guān)指南的規(guī)定。

2.5 抗凝治療 患者于2020-02-08入院，監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、凝血功能、D-二聚體水平，并每隔7 d進(jìn)行Padua評(píng)分。2020-02-08患者Padua評(píng)分為5分(指南推薦≥4分需進(jìn)行靜脈血栓栓塞癥防護(hù))，經(jīng)評(píng)估患者有發(fā)生深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)，采用低分子量肝素皮下注射結(jié)合間歇性充氣加壓裝置作為預(yù)防措施。與普通肝素相比，低分子量肝素具有生物利用度高、血漿半衰期長(zhǎng)、出血風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)點(diǎn)。有研究報(bào)道，大劑量(>6000 U/d)低分子量肝素可降低深靜脈血栓和肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)，但增加出血風(fēng)險(xiǎn)；小劑量(<6000 U/d)低分子量肝素在不增加顱內(nèi)和全身出血風(fēng)險(xiǎn)情況下，可預(yù)防深靜脈血栓和肺栓塞[9]。2020-02-09，患者凝血功能異常，血清D-二聚體4230 ng/ml，故皮下注射5000 U低分子量肝素，bid，療程為7 d。2020-02-16隨訪患者凝血功能恢復(fù)正常，D-二聚體1610 ng/ml，抗凝方案改為皮下注射低分子量肝素5000 U，qd，療程為4 d，之后復(fù)查患者凝血常規(guī)、D-二聚體正常，停用低分子量肝素?；颊呤褂玫头肿恿扛嗡仄陂g，密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血常規(guī)和D-二聚體，定期復(fù)查雙下肢靜脈超聲，治療過程中未出現(xiàn)凝血異常和深靜脈血栓。

2.6 營(yíng)養(yǎng)支持以及對(duì)癥治療 營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查(nutrition risk screening 2002,NRS2002)評(píng)分提示患者存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，予以腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，目標(biāo)喂養(yǎng)量為25～30 kcal·kg-1·d-1，因患者合并2型糖尿病，故采用高蛋白、低糖、低脂配方鼻飼，營(yíng)養(yǎng)支持方案符合診療方案。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的并發(fā)癥主要有胃腸道并發(fā)癥、代謝并發(fā)癥及置管相關(guān)并發(fā)癥。藥師參與患者營(yíng)養(yǎng)支持治療，為臨床提供輸注方式或制定配方成分方面的建議，如患者一旦發(fā)生腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀時(shí)，可協(xié)助臨床將腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑適當(dāng)加熱后管飼，或調(diào)整腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑配方。開展?fàn)I養(yǎng)支持治療需密切監(jiān)測(cè)患者電解質(zhì)和血糖，以避免發(fā)生脫水及高血糖等代謝綜合征。治療過程中，本例患者未出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、返流等消化道反應(yīng)和代謝并發(fā)癥。

2020-02-11患者肝功能出現(xiàn)輕度異常，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)130 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)100 U/L、堿性磷酸酶(ALP)82 U/L，可能與感染、藥物性肝損傷等多種因素有關(guān)。洛匹那韋/利托那韋具有肝損傷作用，藥品說明書提示肝功能不全者慎用，重度肝功能不全者應(yīng)禁用，潛伏性乙肝或丙肝、肝酶明顯升高者使用可導(dǎo)致AST、ALT等酶活性的異常升高。本例患者合并使用奧美拉唑、莫西沙星、中藥組方也可導(dǎo)致肝功能異常，但受病情影響無法停用上述藥物。為避免肝功能進(jìn)一步惡化，酌情加用保肝藥物。根據(jù)《藥物性肝損傷防治指南》，患者肝酶輕度異常，且無乏力、惡心、厭食、皮疹、瘙癢等癥狀，為輕度肝細(xì)胞損傷型藥物性肝損傷，可給予甘草酸制劑或水飛薊素，但指南不推薦2種或2種以上保肝藥物聯(lián)用。本例患者使用注射用谷胱甘肽+復(fù)方甘草酸苷注射液，不符合指南要求。建議根據(jù)指南，對(duì)肝損傷類型及嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，合理選用保肝類藥物，以免增加潛在藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3 討 論

臨床實(shí)踐中，糖皮質(zhì)激素屬于病毒性肺炎及繼發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)患者常用藥物，但其臨床效果一直備受爭(zhēng)議。在治療SARS繼發(fā)ARDS過程中，盡管有報(bào)道稱糖皮質(zhì)激素可使患者獲益[10]，但更多研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可降低機(jī)體對(duì)病毒復(fù)制的抑制作用[11]。因此，盡管《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》提出,對(duì)于氧合指數(shù)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的患者，可酌情短期(3～5 d)使用糖皮質(zhì)激素，但考慮到糖皮質(zhì)激素療效的不確定性及血糖異常等ADRs，2型糖尿病患者使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)格外謹(jǐn)慎，若使用糖皮質(zhì)激素，宜選用胰島素泵或者“胰島素3+1方案”。減量或停用糖皮質(zhì)激素時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血糖變化，及時(shí)調(diào)整胰島素用量，謹(jǐn)防低血糖的發(fā)生。