李天真，曹亞芳，李 蘋(píng)，魏智慧，繆 醇，張樹(shù)瓊

（四川省第二中醫(yī)醫(yī)院，四川 成都 610031）

卵巢儲(chǔ)備功能下降（diminished ovarian reserve，DOR）是指女性在40歲之前由于各種因素導(dǎo)致卵巢功能障礙而造成卵巢存留卵泡的數(shù)量減少或質(zhì)量減退以致影響了生育潛力，導(dǎo)致生育力下降的一種疾病，臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、月經(jīng)過(guò)少、不孕，嚴(yán)重者伴心煩潮熱、汗多、腰膝酸軟、焦躁等更年期癥狀［1］。臨床DOR患者可伴有上述異常表現(xiàn)，或不伴上述癥狀，僅表現(xiàn)為激素水平的異常。目前，DOR的發(fā)病率呈逐年上升且向年輕化發(fā)展趨勢(shì)，若無(wú)及時(shí)、有效的措施去干預(yù)，DOR逐漸可發(fā)展為早發(fā)性卵巢功能不全，甚至進(jìn)一步發(fā)展為卵巢早衰，嚴(yán)重影響女性的生活工作及生殖健康［2］。滋活湯為四川省首屆十大名老中醫(yī)王成榮主任醫(yī)師臨床應(yīng)用60余年的經(jīng)驗(yàn)方，本研究采用滋活湯口服治療DOR，并與定坤丹口服治療對(duì)照，觀察各組中醫(yī)證候以及生殖激素值的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2018年4月至2019年9月就診我院婦科門(mén)診診斷為沖任虛瘀型DOR的患者60例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各30例。治療組年齡28～39（33.93±3.76）歲，病程20～32（28.20±5.48）個(gè)月；對(duì)照組年齡25～39（33.73±4.38）歲，病程22～34（29.20±6.45）個(gè)月。兩組患者年齡和病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經(jīng)四川省第二中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 診斷及納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3-4］年齡18～40歲；臨床表現(xiàn)：月經(jīng)正?；蛟陆?jīng)后期，月經(jīng)量減少，甚至月經(jīng)停閉或不孕，具備上述其中一項(xiàng)。月經(jīng)來(lái)潮第3天性激素：10 mIU/ml＜FSH＜40 mIU/ml；FSH/LH 值 ≥3.6；FSH＜10 mIU/ml，雌二醇（E2）≥80 pg/ml；以上三者具備其一即可。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)婦科學(xué)》［5］、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］及文獻(xiàn)［7］制訂沖任虛瘀型診斷標(biāo)準(zhǔn)：①月經(jīng)后期量少或經(jīng)閉不行，色淡質(zhì)稀，色暗有血塊，或不孕；②腰膝酸軟或腰骶下墜，頭暈耳鳴，眼花，潮熱汗出，煩躁易怒心悸，失眠多夢(mèng)，神疲乏力等；③舌淡或舌暗，或有瘀點(diǎn)瘀斑，苔白，脈沉細(xì)澀。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～40歲；符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；治療前3個(gè)月未使用與治療本病有關(guān)的藥物者；尿妊娠試驗(yàn)陰性，對(duì)研究知情同意，自愿參與。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除各種原因引起的原發(fā)性閉經(jīng)者；先天性生殖器發(fā)育異常者；后天器質(zhì)性損傷引起的繼發(fā)性閉經(jīng)者；合并肝腎嚴(yán)重疾病者；精神病患者；有甲狀腺、腎上腺疾病及高泌乳素血癥等其他內(nèi)分泌疾病。

2 方法

2.1 治療方法 治療組給予滋活湯口服，組方：女貞子20 g，菟絲子20 g，補(bǔ)骨脂20 g，當(dāng)歸15 g，川芎15 g，雞血藤30 g，桃仁10 g，香附15 g。于月經(jīng)第5天開(kāi)始服，每日1劑，每日3次，連續(xù)服用12天。對(duì)照組給予定坤丹水蜜丸（山西廣譽(yù)遠(yuǎn)國(guó)藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20059003，規(guī)格：含生藥4.9 g/7 g）口服，于月經(jīng)第5天開(kāi)始服，每次7 g，每日2次，連續(xù)服用12天。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期后觀察療效。

2.2 觀察指標(biāo) 治療前后中醫(yī)證候改善情況、血清性激素水平變化情況。

2.2.1 中醫(yī)證候積分 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］及《中醫(yī)婦科學(xué)》［5］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合臨床實(shí)際制定，見(jiàn)表1。

表1 中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2.2.2 性激素水平 治療前后于月經(jīng)第3天抽空腹血，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清性激素E2、FSH、LH和AMH（抗菌勒氏管激素）值。

2.2.3 中醫(yī)臨床療效 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］以及《中醫(yī)婦科學(xué)》［5］的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。療效指數(shù)（n）=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。痊愈：月經(jīng)周期、經(jīng)量恢復(fù)正常，癥狀及體征消失，n≥95%，血清FSH、FSH/LH、E2值正常，或不孕患者妊娠。顯效：月經(jīng)周期、月經(jīng)量有效改善，癥狀及體征基本消失，70%≤n＜95%，血清FSH、FSH/LH、E2值較治療前明顯改善。有效：月經(jīng)周期、月經(jīng)量有所改善，癥狀及體征有所減輕，30%≤n＜70%，血清FSH、FSH/LH、E2值較治療前有所改善。無(wú)效：月經(jīng)周期、月經(jīng)量未見(jiàn)改善，癥狀及體征未減輕，n＜30%，血清FSH、FSH/LH、E2值較治療前無(wú)大變化?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

2.3 統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)處理應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，滿足正態(tài)分布者采用t檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布者采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 兩組中醫(yī)臨床療效比較 治療組總有效率為86.7%，對(duì)照組總有效率為63.3%，兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組中醫(yī)臨床療效比較 （例）

3.2 兩組治療前后中醫(yī)證候總積分比較 兩組治療后中醫(yī)證候總積分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），兩組治療后比較，治療組總積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候總積分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候總積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，①P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別治療組對(duì)照組n 30 30治療前17.60±4.30 16.10±3.40治療后4.90±1.77①②7.27±2.89①

3.3 兩組性激素水平比較 治療前兩組FSH、LH、FSH/LH、E2、AMH比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后與治療前相比，F(xiàn)SH、FSH/LH、AMH均有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），E2、LH無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后相比，治療組FSH、AMH改善較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在E2、FSH/LH、LH方面兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清FSH、E2、LH、FSH/LH、AMH比較 （±s）

表4 兩組治療前后血清FSH、E2、LH、FSH/LH、AMH比較 （±s）

注：與本組治療前比較，①P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別n治療組30對(duì)照組30治療前治療后治療前治療后E2（pg/ml）44.34±17.75 40.33±15.41 44.22±15.89 45.19±19.37 FSH（mIU/ml）14.97±3.88 8.42±3.04①②14.39±3.41 10.88±2.97①LH（mIU/ml）5.33±1.65 5.83±1.90 5.37±1.94 5.38±1.44 FSH/LH 3.06±1.44 1.55±0.51①3.05±1.45 1.57±0.59①AMH（ng/ml）0.73±0.27 1.28±0.38①②0.79±0.26 1.06±0.36①

4 討 論

隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快、生活環(huán)境的改變、工作壓力的增加等變化，DOR的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重影響著女性的生殖健康和生活質(zhì)量［8］。DOR病因及發(fā)病機(jī)制不明，目前認(rèn)為可能與年齡、遺傳因素、醫(yī)源性因素（手術(shù)、感染、放化療等）、環(huán)境及心理因素、特發(fā)性因素等有關(guān)［9］。對(duì)于該病的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用激素補(bǔ)充治療，但其用藥后極易反復(fù)和激素類(lèi)藥物的不良反應(yīng)以及患者的接受度低，使其應(yīng)用受到限制［10］。因此，尋找確切有效并被患者接受的治療方法，防止卵巢功能進(jìn)一步衰退，顯得尤為重要。中醫(yī)藥在治療DOR方面有一定的優(yōu)勢(shì)，如方法的多樣化、治療的個(gè)體化，且遠(yuǎn)期療效好、副作用?。?1］。中醫(yī)學(xué)中沒(méi)有DOR的記載，但與此病類(lèi)似的記載散見(jiàn)于“月經(jīng)先期”“月經(jīng)后期”“月經(jīng)先后不定期”“月經(jīng)過(guò)少”等病癥中?！陡登嘀髋啤ふ{(diào)經(jīng)》曰“經(jīng)本于腎”“經(jīng)水出諸腎”，《素問(wèn)·上古天真論》曰“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也”，總之，腎為先天之本，腎藏精，主生殖，是月經(jīng)產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，若腎精不足，則能夠生長(zhǎng)發(fā)育的卵泡數(shù)量和質(zhì)量下降，導(dǎo)致DOR，出現(xiàn)月經(jīng)異常甚至不孕等狀況。

DOR病因病機(jī)多為肝郁血瘀、脾腎兩虛、腎虛血瘀、肝腎陰虛等［12］。王成榮教授在《素問(wèn)·上古天真論》及《景岳全書(shū)·婦人規(guī)》的基礎(chǔ)上提出了婦科臨證多從“沖任虛瘀”理論辨證［7］，由DOR引起的月經(jīng)失調(diào)、不孕，也可辨證“沖任虛瘀”，治療強(qiáng)調(diào)沖任宜通。鑒于中藥的藥物歸經(jīng)均為十二正經(jīng)，而無(wú)專(zhuān)入奇經(jīng)八脈者，并有“病在沖任二脈，責(zé)之肝脾腎三經(jīng)”和“八脈隸于肝腎，沖脈隸于陽(yáng)明”之說(shuō)，故其用藥仍宜從五臟六腑、氣血陰陽(yáng)入手。王老臨證常用自擬方滋活湯通調(diào)沖任、滋養(yǎng)肝腎。方中女貞子、菟絲補(bǔ)肝腎益精血；補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎助陽(yáng)，乃本“陽(yáng)生陰長(zhǎng)，陽(yáng)殺陰藏”之經(jīng)義；當(dāng)歸、川芎、雞血藤、桃仁、香附等補(bǔ)血活血行氣。全方共奏滋養(yǎng)肝腎、養(yǎng)血活血之效。定坤丹是婦科經(jīng)典成藥的代表者，具有補(bǔ)益肝腎、滋補(bǔ)氣血、調(diào)經(jīng)解郁的作用，用于肝腎不足、氣血兩虛、氣滯血瘀所致的月經(jīng)不調(diào)、不孕、行經(jīng)腹痛等病癥。近年臨床研究表明［13］，定坤丹對(duì)腎虛型月經(jīng)后期DOR患者治療效果好，能有效改善患者性激素水平。

本研究顯示，滋活湯治療DOR療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；滋活湯可改善DOR患者的中醫(yī)證候表現(xiàn)，降低FSH水平，升高AMH水平，且療效優(yōu)于定坤丹（P＜0.05），說(shuō)明滋活湯治療可有效提高療效，改善患者的性激素水平，促進(jìn)DOR患者癥狀改善，有利于促使患者成功妊娠。綜上所述，滋活湯在臨床應(yīng)用中效果顯著，值得進(jìn)一步研究推廣，使更多DOR患者得到更有效的治療。