賈 妍，鄧雁如，王莉?qū)?/p>

天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 301617

松蘿酸(usnic acid)又名地衣酸，是地衣中分布最廣泛的重要次級代謝產(chǎn)物之一。1844年，德國科學(xué)家克諾普(knop)從地衣中首次分離出來。其化學(xué)名為2，6-二乙?；?7，9-二羥基-8，9b-二甲基-1，3(2H，9bH)-二苯并呋喃二酮，存在左旋(-)、右旋(+)兩種構(gòu)型(結(jié)構(gòu)式見圖1)，多分布于松蘿屬Usnea、樹花屬Ramalina、石蕊屬Cladonia、樹發(fā)屬Alectoria、梅衣屬Parmelia、茶漬屬Lecanora等[1,2]。松蘿酸或粗提物多用于護膚品、保健品、抑菌劑等；在歐洲等地區(qū)，已經(jīng)將松蘿酸作為膏劑、乳劑用于治療創(chuàng)傷及化膿性傷口；還作為膳食補充劑在美國銷售；松蘿酸鈉可用于治療肺結(jié)核[3,4]；目前，已有一些松蘿酸藥物作為抗菌劑上市，如意大利的Foot zeta、Micofoot Zeta和Steril Zeta，印度尼西亞的Scabicid等，松蘿酸有著廣泛的應(yīng)用前景。由于其結(jié)構(gòu)獨特且具有多種生物活性，因此受到化學(xué)家及藥物學(xué)家的廣泛關(guān)注[5]。

圖1 松蘿酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)

研究表明，松蘿酸具有廣譜生物活性，體外實驗已經(jīng)證明抗菌[6-8]、抗腫瘤[9]、抗病毒、抗結(jié)核[3,10]、促進傷口愈合[11]、抗有絲分裂[12]、誘導(dǎo)細胞凋亡和抗增殖[13]，還可用作昆蟲病原微生物的殺蟲增效劑[14]等多種生理活性。然而由于溶解度較差，體內(nèi)生物利用度低等原因[1,3,15,16]，使得松蘿酸的應(yīng)用受到很大限制。為了改善溶解性并提高生物活性，研究者對其進行了結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)現(xiàn)其衍生物在抗菌、抗病毒、抗腫瘤等方面具有較好的活性。結(jié)合本課題組研究方向，現(xiàn)從松蘿酸的結(jié)構(gòu)修飾和衍生物的生物活性兩方面進行介紹，并總結(jié)其構(gòu)效關(guān)系。

圖2 A類衍生物的反應(yīng)路線與化學(xué)結(jié)構(gòu)

1 松蘿酸的結(jié)構(gòu)修飾

目前已研究的松蘿酸衍生物主要有8類：(1)A類衍生物：松蘿酸的烯胺衍生物1～86；(2)B類衍生物：松蘿酸6位乙?；c溴取代反應(yīng)的衍生物，包括呋喃酮衍生物87～118(B1系列)、硫醚衍生物119～128(B2系列)、噻唑衍生物129～144(B3系列)；(3)C類衍生物：松蘿酸與芳香醛的Claisen-Schmidt反應(yīng)衍生物145～194；(4)D類衍生物：松蘿酸與苯肼類化合物反應(yīng)的衍生物，包括腙衍生物195～201(D1系列)、吡唑衍生物202～242(D2系列)；(5)E類衍生物：松蘿酸的酯化衍生物243～253；(6)F類衍生物：松蘿酸的醚化衍生物254～258；(7)G類衍生物：松蘿酸的曼尼希衍生物259～263；(8)其他衍生物264～266。具體衍生物反應(yīng)路線描述如下。

1.1 松蘿酸烯胺衍生物(A類衍生物)

在乙醇回流條件下，松蘿酸的2位(或6位)乙酰羰基對伯胺、仲胺進行親核攻擊，發(fā)生烯胺反應(yīng)[17,18]，生成衍生物1～86(結(jié)構(gòu)見圖2)，其中39和40[18]、41[19]修飾位點在2和6位，38[20]和44[21]形成二聚體衍生物，其余修飾位點均只在2位。松蘿酸與不同胺試劑反應(yīng)，所得衍生物產(chǎn)率不同，絲氨酸衍生物(16)、蛋氨酸衍生物(17)衍生物產(chǎn)率低于30%，其他10種氨基酸衍生物(1～3、5、12～15、18、20)和苯胺衍生物(24～30)產(chǎn)率均大于60%；46、70～81、85和86為松蘿酸的長烷基鏈烯胺衍生物，其中只含一個氮原子的較長烷基鏈衍生物(46、85和86)產(chǎn)率為70%左右，含有三個氮原子的較長支鏈衍生物(70～81)產(chǎn)率為34%～49%，從反應(yīng)產(chǎn)率來看，支鏈中雜原子越多，產(chǎn)率越低。

1.2 松蘿酸6位乙?；c溴取代反應(yīng)的衍生物(B類衍生物)

松蘿酸與溴在二惡烷中發(fā)生親電取代反應(yīng)生成中間體a。a在不同條件下與不同試劑進一步反應(yīng)生成B1、B2、B3系列衍生物(見圖3)，具體反應(yīng)路線如下。

1.2.1 松蘿酸呋喃酮衍生物(B1系列衍生物)

中間體a經(jīng)過兩個連續(xù)親核取代反應(yīng)，形成6，7位環(huán)化的呋喃酮衍生物87(產(chǎn)率90%)；在堿催化條件下，87呋喃酮環(huán)上的活潑亞甲基與適當(dāng)?shù)娜┻M一步縮合，得松蘿酸呋喃酮衍生物88～91[22,23]、92和93[23]、94和95[22]、96[23]、97和98[23,24]、99[23]、100和101[22]、102和103[23]、104[22]、105[23]、106[22,23]、107[22]、108和109[23]、110[22,23]、111～118[23](B1系列衍生物取代基R如圖4所示)。取代基R為烷基鏈(100和101)產(chǎn)率較低為10%～20%，且鏈越長，產(chǎn)率越低；取代基R為連有甲基或溴的2-噻吩環(huán)(113～116)時，產(chǎn)率可高達90%，其余產(chǎn)率均在50%～70%。

1.2.2 松蘿酸硫醚衍生物(B2系列衍生物)

在堿性條件下，中間體a與適當(dāng)?shù)牧虼蓟亓鞯昧蛎蜒苌?19～123[24]、124[19,25,26]；松蘿酸先經(jīng)過C7位甲基化，再通過與119～123相同的合成方法得衍生物125～128[24](B2系列衍生物結(jié)構(gòu)如圖5所示)。119～124修飾位點在6位；125～128在6、7位同時修飾。取代基R2為4-氯苯基的衍生物122產(chǎn)率高達82%，119和120產(chǎn)率較低為16%，其余產(chǎn)率均在50%～60%。

圖3 B類衍生物的反應(yīng)路線

圖4 B1系列衍生物取代基

圖5 B2系列衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.2.3 松蘿酸噻唑衍生物(B3系列衍生物)

a與稍過量的取代硫脲回流得噻唑衍生物129～135[25,27]、136～144[25,28](B3系列衍生物取代基R2如圖6所示)。修飾位點均在6位，噻唑衍生物129～131、氨基噻唑衍生物132～135產(chǎn)率為50%～70%，肼基噻唑衍生物136～144產(chǎn)率為70%～90%。

圖6 B3系列衍生物取代基

1.3 松蘿酸與芳香醛的Claisen-Schmidt縮合反應(yīng)衍生物(C類衍生物)

在堿催化條件下，松蘿酸6位乙?；c不同芳香醛在甲醇中發(fā)生縮合反應(yīng)，生成苯亞甲基衍生物162～194，和6、7位環(huán)化的吡喃酮衍生物145～161[29](C類衍生物反應(yīng)路線與結(jié)構(gòu)式見圖7)，產(chǎn)率均在10%～30%。

圖7 C類衍生物的反應(yīng)路線與化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.4 松蘿酸與苯肼類化合物反應(yīng)的衍生物(D類衍生物)

在乙醇回流條件下，松蘿酸與苯肼類化合物反應(yīng)，生成松蘿酸的腙與吡唑衍生物，具體反應(yīng)如下。

1.4.1 松蘿酸的腙衍生物(D1系列衍生物)

松蘿酸與等摩爾量含硝基、羰基等吸電子基取代的苯肼反應(yīng)，由于這些吸電子基使肼氮原子的親核性降低，僅在C2上的乙?；吓c松蘿酸反應(yīng)形成腙195和196[19,30]、197和198[31,32]、199[32]、200[31,32]、201[32](產(chǎn)率80%～90%)(D1系列衍生物反應(yīng)路線與結(jié)構(gòu)式見圖8)。

1.4.2 松蘿酸的吡唑衍生物(D2系列衍生物)

松蘿酸與等摩爾量取代苯肼反應(yīng)生成腙，肼氮上的氫與3位羥基進一步縮合，形成2，3位稠合的吡唑衍生物202～207[19,30]、208[30]、209～211[19,30](產(chǎn)率80%～90%)；當(dāng)取代苯肼摩爾量為兩倍及以上時，第二分子取代苯肼同時在C6位的乙酰基羰基上加成形成衍生物212～214[19,30]、215[30]、216～218[19,30](產(chǎn)率10%～40%)(反應(yīng)路線與化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖9)。這個過程相當(dāng)緩慢，并且在大多數(shù)情況下會相互轉(zhuǎn)化，即使將松蘿酸加入到大量的取代苯肼中，反應(yīng)也不會只生成兩分子肼的衍生物。但是，松蘿酸與過量的甲氧基和乙氧基取代的苯肼在長時間加熱條件下，只生成單一的衍生物207與208，且產(chǎn)率分別高達98%和96%。

圖8 D1系列衍生物反應(yīng)路線與化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖9 D2系列衍生物反應(yīng)路線與化學(xué)結(jié)構(gòu)

其中松蘿酸與苯肼反應(yīng)生成的產(chǎn)物202(產(chǎn)率96%)，1位羰基經(jīng)NaBH4進一步還原生成219[33,34](產(chǎn)率94%)；重氮甲烷對中間體化合物219甲基化，生成9位甲基化的220[35](產(chǎn)率為80%)；220與取代的苯甲醛在C6位乙?；峡s合，生成松蘿酸的查爾酮類衍生物221和222[24,35]，223[35]，224[35,36]，225[24]，226[24,35]，227和228[24]，229[24,35]，230～232[24]，233～235[24,35](反應(yīng)路線與化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖10)。此類化合物均在1位還原，2、3位稠合形成吡唑環(huán)，6位乙?；s合，9位甲基化。硝基取代的苯甲醛衍生物235產(chǎn)率為40%，其余衍生物產(chǎn)率均為60%～80%。

224與水合肼在乙醇中回流生成236和237[36]，227與叔丁基氫過氧化物在無水甲苯中反應(yīng)生成238[24]。202氧化生成吡唑氧化產(chǎn)物239[37]。202還可直接與重氮甲烷反應(yīng)得中間體240[33,35](產(chǎn)率55%)，與取代苯甲醛進一步反應(yīng)生成241[24,35]，242[35](產(chǎn)率為20%～30%)。

1.5 松蘿酸酯化衍生物(E類衍生物)

松蘿酸與支鏈酰氯混溶于硫酸乙醚中，加入三乙胺和五甲基氨基吡啶做催化劑反應(yīng)；或在氯仿、吡啶同時存在下反應(yīng)得7，9-二酯衍生物243和244[19]、245[19,24]、246～248[38]，產(chǎn)率為60%～80%。在氯仿中，用吡啶催化，松蘿酸與芳酰氯反應(yīng)得2，3-二酯衍生物249～251[38,39]，產(chǎn)率在40%左右，反應(yīng)過程中還會得到少量的四酯衍生物252[38](產(chǎn)率31%)，246與苯甲酰氯反應(yīng)得四酯衍生物253(產(chǎn)率35%)。松蘿酸與支鏈酰氯反應(yīng)產(chǎn)物為7，9-二酯衍生物；與芳酰氯的產(chǎn)物，則是2，3-二酯衍生物，同時還有少量四酯(E類衍生物反應(yīng)路線與結(jié)構(gòu)式見圖11)。

圖10 D2系列衍生物的反應(yīng)路線與化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖11 E類衍生物的反應(yīng)路線與化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.6 松蘿酸醚化衍生物(F類衍生物)

在松蘿酸的無水DMF溶液中，加入K2CO3與等摩爾量的多氟芳族化合物反應(yīng)得7位醚化的松蘿酸衍生物254[19]、255[19,40]、256[19]、257[19,24,40]、258[19](F類衍生物反應(yīng)路線與結(jié)構(gòu)式見圖12)。除255和256(產(chǎn)率為34%～55%)外，其余衍生物產(chǎn)率為80%～90%。

圖12 F類衍生物的反應(yīng)路線與化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.7 松蘿酸的曼尼希堿衍生物(G類衍生物)

松蘿酸與仲胺、甲醛在甲醇溶液中發(fā)生Mannich反應(yīng)，得到C2位脫乙?；穆嵯Ｑ苌?59～263[41](G類衍生物反應(yīng)路線與結(jié)構(gòu)式見圖13)產(chǎn)率為60%～70%。

圖13 G類衍生物反應(yīng)路線與結(jié)構(gòu)式

1.8 其他

此外，還有松蘿酸的氧化產(chǎn)物264和265[37]，266[19]，分解產(chǎn)物267[42](結(jié)構(gòu)式見圖14)。

圖14 松蘿酸其他衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

研究報道的對松蘿酸的修飾主要有上述8類，以右旋為主，大部分衍生物的改造是在松蘿酸的2位或6位乙酰基以及羥基上。其中烯胺衍生物、腙類衍生物、曼尼希類衍生物主要發(fā)生在2位乙酰基上；B系列衍生物以及Claisen-Schmidt縮合反應(yīng)主要在6位乙?；希幻鸦王セl(fā)生在不同的羥基上，形成不同的取代衍生物。這對研究松蘿酸衍生物的合成路線、工藝優(yōu)化及探討新的修飾路線，具有一定的參考價值。文獻也報道了這些化合物的生物活性，下面將介紹這些衍生物的生物活性。

2 松蘿酸衍生物的活性研究

研究表明，松蘿酸衍生物具有多種生物活性，如抗菌[32,43]、抗病毒[24,44,45]、抗腫瘤[23,25,29,46-48]、抗瘧疾[31]、促進傷口愈合[20]等。由于反應(yīng)類型、修飾位點、接入的取代基不同，其生物活性也不同，目前主要研究了抗菌、抗病毒、抗腫瘤活性，下面將分別進行介紹。

2.1 松蘿酸衍生物抗菌活性

松蘿酸具有廣泛的抗菌活性，有研究發(fā)現(xiàn)，松蘿酸可以通過抑制RNA和DNA的合成，從而達到抑制革蘭氏陽性菌的作用[49]；或通過抑制細菌生物膜，發(fā)揮抑菌作用等[50,51]。

松蘿酸衍生物則對革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌Staphylococcusaureus(S.aureus)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌Methicillin-resistantStaphylococcusaureus(MRSA)、結(jié)核分枝桿菌Mycobacteriumtuberculosis(M.tuber)等細菌[6,52]和致病真菌[24,53]具有良好的活性。

抗S.aureus活性方面，A類烯胺衍生物64、70、74和78[21]活性優(yōu)于松蘿酸，45～57活性低于松蘿酸[43]，由此可知，通過烯胺反應(yīng)在2位引入多胺鏈可增強其活性；另外E類酯化衍生物249[39]活性優(yōu)于松蘿酸。

抗MRSA活性方面，A類衍生物45～57中，除53(MIC = 2.22 × 10-2mmol/mL)優(yōu)于松蘿酸(MIC = 4.28 × 10-2mmol/mL)外，其余活性均低于松蘿酸[43]。

抗M.tuber活性方面，A類烯胺衍生物3、5、60與松蘿酸活性相當(dāng)(MIC值均為32 μg/mL)；A類烯胺衍生物59、61、63與D1系列腙衍生物199～201活性高于松蘿酸，其中63與200活性最好(MIC值均為8 μg/mL)，表明氯取代喹啉(59、200)與氯取代吖啶(63)基團的引入，可增強活性，然而，通過長鏈(4個C原子)間隔連接喹啉的衍生物58(MIC = 64 μg/mL)，活性顯著降低[32]。

A類衍生物45～57對革蘭氏陰性菌大腸桿菌Escherichiacoli、陰溝腸桿菌Enterobactercloacae、銅綠假單胞菌Pseudomonasaeruginosa的活性均低于松蘿酸；除55(MIC = 0.20 × 10-2mmol/mL)抗蠟狀芽孢桿菌Bacilluscereus活性優(yōu)于松蘿酸(MIC = 1.07 × 10-2mmol/mL)外，其余活性均低于松蘿酸[43]。此外，衍生物45～57還對曲霉菌、木霉菌、青霉菌等真菌具有非常強的活性(尤其是曲霉菌)MIC為0.35～7.53 × 10-2mmol/mL，其中，46活性最佳(MIC = 0.35～0.70 × 10-2mmol/mL)，其次是57和56[43]。

E類衍生物249對P.aeruginosa的活性高于松蘿酸，對弗氏志賀氏菌Shigellaflexner和枯草芽孢桿菌Bacillussubtilis活性均低于松蘿酸[39]。

綜上，部分A類烯胺衍生物對革蘭氏陽性菌具有較好的活性，對革蘭氏陰性菌活性差；2位引入十六烷基或多個雜原子取代基的烯胺衍生物具有良好的抗真菌活性；引入芳基喹啉的腙衍生物，抗結(jié)核分枝桿菌活性增強，這為進一步開發(fā)優(yōu)良的抗菌類藥物奠定了良好的基礎(chǔ)。

2.2 松蘿酸衍生物抗病毒活性

松蘿酸具有抗皰疹病毒[54,55]、沙粒病毒[56]、人乳頭瘤病毒[57]和多瘤病毒[58]的作用。松蘿酸衍生物主要是針對甲型H1N1流感病毒pdm09的研究。所研究的松蘿酸衍生物中，大部分活性強于松蘿酸(ED50= 51.7 μM)，其中A類烯胺衍生物除7(ED50= 35.0 μM)外，5、12、14和15、17、24、27和28、32、34和B1呋喃酮衍生物91、94、97和98活性明顯增強(ED50為4.2～11.2 μM)；B2硫醚衍生物119～128活性普遍增強：120～122活性最強(ED50最低為2.0 μM)，且7位甲醚化的化合物較未甲醚化的化合物活性低，而6位接入含有COOH基團的衍生物128，活性明顯降低(ED50= 160.7 μM)；D2系列衍生物202、210、221、222、225～232、236、238～240中，219(ED50= 2.4 μM)活性明顯優(yōu)于202(ED50= 69.5 μM)表明1位碳基還原為羥基的重要性，除衍生物238(ED50= 8.7 μM)、239(ED50= 13.4 μM)、241(ED50= 5.5 μM)活性明顯增強而240(ED50= 262 μM)顯著降低外，其余化合物活性均在25.9～82.7 μM；E類酯化雙取代衍生物245(ED50= 7.8 μM)，F(xiàn)類醚化衍生物257(ED50= 7.2 μM)，氧化衍生物264(ED50= 10.6 μM)活性均增強。此外，本節(jié)所涉及衍生物的對映異構(gòu)體活性研究表明，(-)-松蘿酸比(+)-松蘿酸抗病毒活性強，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后，(+)-松蘿酸衍生物(烯胺、吡唑)活性更強[24,44]。

衍生物13、202、238、264對不同流感病毒A/California/7/09(H1N1pdm)、A/Aichi/2/68(H3N2)、A/Vladivostok/2/09(H1N1)、A/PR/8/34(H1N1)的活性無明顯差別。其中，13活性明顯增加，且不會引起抗性菌株的出現(xiàn)，同時還可降低肝毒性[45]，有希望成為抗流感新藥的候選化合物。

基于上述研究可知，松蘿酸經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾，如引入小支鏈的氨基酸、硫原子或酯化、氧化產(chǎn)物等能夠增強其抗病毒活性，可促進開發(fā)具有病毒抑制作用的替代靶標(biāo)新型抗流感化合物。

2.3 松蘿酸衍生物抗腫瘤活性

松蘿酸具有抗腫瘤作用，其作用機制與抑制酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1(Tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1，Tdp1，PBD code：1MU7)有關(guān)[23,25,48]。Tdp1是用于停滯的DNA-拓撲異構(gòu)酶1(Top1)切割復(fù)合物和其他3′-末端DNA損傷的修復(fù)酶，是抗腫瘤治療的有希望的靶標(biāo)[48]。松蘿酸衍生物對Tdp1的研究也成為近幾年的熱點之一。

文獻對A類烯胺衍生物23～29、35和36、42和43、B1系列呋喃酮衍生物88～118、B3系列噻唑衍生物129～144對Tdp1抑制活性進行了研究。除33、43外，活性都比松蘿酸(IC50>50 μM)強，39個衍生物強于陽性對照藥呋喃二脒(IC50= 1.23 μM)。105、115、139、143、138、144抑制酶的濃度在納摩爾范圍內(nèi)(IC50為25～86 nM)，其中，105活性最好(IC50= 25 nM)，139次之(IC50= 26 nM)。105和115的對應(yīng)異構(gòu)體活性相似，表明松蘿酸衍生物中不對稱中心的絕對構(gòu)型不影響化合物對Tdp1的抑制活性。

松蘿酸B3系列噻唑衍生物129～135(IC50為0.61～5.9 μM)與肼基噻唑衍生物136～144(IC50為0.026～0.457 μM)相比，后者活性提高1～2個數(shù)量級，表明腙片段的重要性[25]。

松蘿酸的B1系列呋喃酮衍生物88～118(除105與115在納摩爾范圍內(nèi)抑制)，在0.16～6.73 μM范圍顯示出較好的活性。與88(IC50= 0.72 μM)相比，溴原子(91～93、102，IC50為0.15～0.53 μM)的加入會增強其活性，且取代位置影響不明顯，而F，Cl原子則會降低其抑制活性；甲氧基取代苯基衍生物(94、95、103)活性增強兩倍左右[23]。

松蘿酸A類衍生物除33、43活性低于松蘿酸外，23～29、35和36、42和43活性較好(IC50為0.16～2.0 μM)，且對人MCF-7和A-549腫瘤細胞均具有低毒性。35(IC50= 0.19 μM)和36(IC50= 0.16 μM)在高納摩爾濃度范圍內(nèi)顯示出抑制活性，表明叔丁基在抑制Tdp1中的重要作用。引入鹵代苯胺基團，活性增強，且位置影響不大，溴取代最有效(衍生物26IC50= 0.26 μM)；甲基取代沒有明顯影響，而芳香取代基比較重要，無環(huán)取代的33與嗎啉取代43在研究濃度范圍不能抑制Tdp1[48]。

松蘿酸在人類乳腺癌細胞系中誘導(dǎo)自噬，顯示出較高抗增殖活性，可作為一種新型的潛在大分子靶標(biāo)雷帕霉素(Mammalian target of rapamycin,mTOR，PDB code：4JT5)抑制劑[29]，且研究表明，松蘿酸C類衍生物145～194對mTOR失調(diào)的人類乳腺癌細胞系MCF-7和MDAMB-231表現(xiàn)出類似的的活性：192活性最強，IC50分別為0.28 μM和0.32 μM；對位單取代的苯亞甲基衍生物175～194與其他位置取代或多取代的衍生物相比，活性普遍較好；145～161的活性都低于相應(yīng)的亞芐基對應(yīng)物162～194，這表明了亞芐基和二苯并呋喃部分在維持mTOR相互作用和細胞效力方面的重要性；由于疏水性差異，對-溴亞芐基類似物178，氯化物176，氟化物177活性依次減弱；181(異叔丁基取代)比180(甲基取代)活性更強，烷基硫代亞芐基類似物活性強于烷氧基對應(yīng)物，說明增加芐基取代基的疏水性可以增強抗增殖活性；衍生物182、183、184、185活性依次增強，表明增加烷氧基側(cè)鏈的長度可以提高抗增殖活性。衍生物192能夠顯著抑制裸鼠乳腺癌模型中腫瘤的生長，是潛在的先導(dǎo)mTOR抑制劑。

A類衍生物69對小鼠淋巴細胞白血病L1210、中國倉鼠卵巢CHO、鼠Lewis肺癌3LL、人前列腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤DU145、人乳腺腺癌MCF7、人類慢性粒細胞性白血病K-562、人類慢性粒細胞性白血病K-562與人膠質(zhì)母細胞瘤U251的活性(IC50為3～14 μM)均強于松蘿酸(IC50為19.5～105.4 μM)，65、71、82對上述8種癌細胞也具有較好活性(IC50為4.4～15.3 μM)[46]。與69相比，71的活性較低，表明了長親脂性烷基鏈的重要性，疏水鏈可以促進穿過細胞膜；對小鼠淋巴細胞白血病L1210來說，86與鏈長相等的69相比，活性顯著降低(IC50> 500 μM)，表明了烷基鏈末端存在伯氨基的重要性。證明了松蘿酸對癌細胞系的細胞毒活性可以通過與多胺鏈的綴合來改善，二氨基辛烷鏈?zhǔn)歉纳扑商}酸細胞毒性的良好載體，可作為抗癌前提藥物進一步開發(fā)。

總結(jié)上述研究發(fā)現(xiàn)，無論是呋喃酮衍生物還是烯胺衍生物，取代基中含有3,5-二叔丁基-4-羥基苯基時，活性顯著增強；噻唑衍生物、呋喃酮衍生物、烯胺衍生物中溴取代均會增強活性；整體來看，肼基噻唑衍生物對Tdp1活性最好，呋喃酮衍生物次之，烯胺衍生物較差。松蘿酸亞芐基衍生物中，亞芐基和二苯并呋喃部分對mTOR有重要作用；增加芐基取代基的疏水性與烷氧基側(cè)鏈的長度可以增強抗增殖活性。烯胺反應(yīng)引入長親脂性末端存在伯氨基的烷基鏈，抗癌活性明顯增強。

2.4 松蘿酸衍生物其他活性的研究

此外，還有文獻研究表明，松蘿酸衍生物63、84和83在抗瘧疾方面活性明顯增強[31,59]。改變結(jié)構(gòu)以增加水溶性進而改善衍生物的抗寄生蟲作用，這為開發(fā)新的抗瘧疾藥物提供了研究思路?；衔?和7具有低細胞毒性和高傷口愈合性能[20]，可能與溶解度的增加有關(guān)。松蘿酸部分衍生物還有PARP1抑制[19]與抗炎[60]等作用。

3 總結(jié)與展望

松蘿酸是來源于地衣中的一種天然產(chǎn)物，具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤等生物活性，研究人員希望將其開發(fā)為一種藥物。目前，已報道的松蘿酸的結(jié)構(gòu)修飾主要有上述8類，大部分衍生物的改造是在松蘿酸的2位或6位乙?；约傲u基上。其中，烯胺衍生物結(jié)構(gòu)最為豐富。在活性方面，抗菌活性研究主要涉及烯胺衍生物；抗病毒活性涉及多類型的衍生物，但是化合物數(shù)量較少，可進一步研究多數(shù)量的不同衍生物類型，更加準(zhǔn)確的總結(jié)其抗病毒規(guī)律，以發(fā)現(xiàn)更有效的抗病毒藥物；在抗腫瘤方面，主要研究有呋喃酮衍生物、噻唑衍生物和烯胺衍生物對Tdp1的抑制作用，其中肼基噻唑衍生物活性最好；還有亞芐基衍生物對mTOR失調(diào)的人類乳腺癌細胞系作用的研究。現(xiàn)對松蘿酸衍生物的主要構(gòu)效關(guān)系總結(jié)如圖15所示。

圖15 松蘿酸衍生物的構(gòu)效關(guān)系

這些研究結(jié)果為松蘿酸的結(jié)構(gòu)修飾積累了一定的經(jīng)驗，在今后的開發(fā)中可以摒棄一些活性差的基團或修飾方案，朝著活性好的方面去開發(fā)此類化合物。進一步研究其作用機制，以及結(jié)合計算機輔助藥物設(shè)計等手段去更好的開發(fā)松蘿酸衍生物類藥物。