李亞斌 李剛 王希瑞 尚金星 趙志煌

重型顱腦創(chuàng)傷（traumatic brain injury，TBI）已成為一種常見的神經(jīng)外科疾病，因車禍、高處墜落、毆擊等直接或間接原因產(chǎn)生，具有致殘率高、病死率高、預(yù)后不佳、并發(fā)癥多等特點(diǎn)[1,2]。TBI 可單獨(dú)存在，也可由其他損傷引起，根據(jù)顱腦解剖部位可分為頭皮損傷、顱骨損傷與腦損傷，三者可合并存在[3]。TBI后，顱腦神經(jīng)系統(tǒng)的炎性應(yīng)激反應(yīng)刺激并產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放入血，導(dǎo)致顱腦內(nèi)部發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害；同時(shí)血液內(nèi)會(huì)釋放大量谷氨酸，引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)外穩(wěn)定性失衡，加速損傷腦內(nèi)神經(jīng)元[4]。傳統(tǒng)治療TBI 的方法為通過去骨瓣減壓術(shù)和顱內(nèi)血腫清除術(shù)緩解顱內(nèi)壓、改善腦血供，其整體療效較好，但部分患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，影響患者的術(shù)后恢復(fù)[5]。亞低溫治療是一種冬眠療法，以低溫控制來降低頭部溫度，減緩腦組織的代謝速度，減輕腦水腫并控制顱內(nèi)壓，降低腦內(nèi)自由基損傷神經(jīng)細(xì)胞，以促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)[6,7]。依達(dá)拉奉是臨床治療中常用的腦神經(jīng)保護(hù)劑，可減輕腦水腫癥狀，清除TBI 產(chǎn)生的過量氧自由基，減少脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)，起到抑制腦細(xì)胞氧化損傷的作用[8,9]。目前針對(duì)二者聯(lián)合應(yīng)用的研究較少，本研究旨在探討依達(dá)拉奉輔助亞低溫治療對(duì)重型TBI 患者凝血功能及神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)外三科自2018 年8月至2019 年8 月收治的62 例重型TBI 患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（31 例）和觀察組（31例）。對(duì)照組患者給予亞低溫治療，觀察組患者在亞低溫治療基礎(chǔ)上，給予依達(dá)拉奉輔助治療14 d。對(duì)照組中，男性19 例，女性12 例，年齡范圍45～75歲，年齡（50.66±16.97）歲；觀察組，男性21 例，女性10 例，年齡范圍45～75 歲，年齡（54.19±13.82）歲。2組患者的性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

所有TBI 患者均行頭顱CT、MRI 掃描以及DSA 血管造影等聯(lián)合確診，符合中國成人重型顱腦損傷大骨瓣開顱手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)專家共識(shí)[10]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床表現(xiàn)為昏迷、失語、偏癱等明顯的臨床體征改變；（2）出血量為30～80 mL，腦池變窄或封閉，合并中線移位；（3）有一側(cè)或雙側(cè)瞳孔不完全或完全散大；（4）CT 檢查出現(xiàn)彌漫性腦腫脹，均為幕上病變；（5）患者及家屬自愿簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1 個(gè)月內(nèi)或者入院后合并感染的患者；（2）6 個(gè)月內(nèi)有神經(jīng)功能損傷、改良Rankin 量表評(píng)分≥2 分或者缺血性腦卒中病史等；（3）患有腦出血、繼發(fā)性腦出血等血管病出血者；（4）患有心、腎疾病，惡性腫瘤和免疫系統(tǒng)性疾病者。

三、治療方法

患者治療前均給予降壓、降脂、降糖和神經(jīng)保護(hù)等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組和觀察組患者均采用亞低溫治療：患者頭部采用冰帽降溫，環(huán)境溫度控制在18℃～20℃，同時(shí)慢速靜注冬眠合劑，在此期間監(jiān)測(cè)鼓膜溫度和肛溫，4 h 交替更換制冷物，使肛溫保持在32℃～34℃，維持1 周。觀察組患者在亞低溫治療基礎(chǔ)上，給予依達(dá)拉奉注射液30 mg，加入100 mL 生理鹽水中靜脈滴注。

四、檢測(cè)方法

檢取患者清晨空腹靜脈血4 mL，常規(guī)分離血清，備用待測(cè)。采用ACL-TOP 血凝儀（貝克曼庫爾特公司，美國）檢測(cè)血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、血漿D-二聚體（D-dimer，D-D）、抗凝血酶（antithrombinⅢ，ATⅢ）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)比值（prothrombin time international normalized ratio，PT-INR）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（thromboplastin time，TT）表達(dá)。采用酶聯(lián)免疫吸附（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法測(cè)定患兒腦脊液和血清NGF 和CGRP 含量（R&D公司，美國）。治療1 周后行顱腦CT 檢測(cè)顱內(nèi)水腫情況和大腦中動(dòng)脈平均血流速度（velocity meter，Vm）水平。

五、評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.臨床療效判定：采用1995 年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。（1）痊愈：患者能夠正常生活，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）恢復(fù)程度91%～100%，病殘程度0 級(jí)；（2）顯效；患者基本能夠?qū)崿F(xiàn)生活自理，NIHSS 恢復(fù)程度46%～90%，臨床癥狀和體征顯著改善，病殘程度1～3 級(jí)；（3）有效：患者失語、偏癱等臨床癥狀有一定好轉(zhuǎn)，NIHSS 恢復(fù)程度18%～45%，肢體肌力提高2 級(jí)；（4）無效：患者臨床癥狀無變化或惡化，NIHSS 恢復(fù)程度＜18%，生活不能自理。治療總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

2.臨床指征：（1）顱內(nèi)水腫情況：測(cè)量腦水腫帶面積。輕度腦水腫：水腫帶寬度＜2 cm；中度腦水腫：水腫帶寬度2 cm～1/2 半球；重度腦水腫：水腫帶寬度≥1/2 半球。（2）Vm：檢測(cè)大腦中動(dòng)脈平均血流速度。

3.神經(jīng)功能評(píng)分：（1）NIHSS 評(píng)分：評(píng)分范圍0～42分，分值越高，神經(jīng)功能受損越為嚴(yán)重?！? 分，輕度受損；5～15 分，中度受損；16～20 分，中重度受損；21～42分，重度受損。（2）巴塞爾指數(shù)評(píng)定量表（Barthel）評(píng)定：分值越高，生活能力越好。≤40 分，重度依賴；41～60分，中度依賴；＞60 分，輕度依賴。（3）GCS 評(píng)分：分值越高，意識(shí)狀態(tài)越好。≥14 分，正常狀態(tài)；13～14 分，輕度昏迷；9～12 分，中度昏迷；3～8 分，重度昏迷。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（））表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、2 組患者的臨床療效判定

觀察組患者的臨床治療有效率（77.42%）顯著高于對(duì)照組（48.39%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。治療前，2 組患者在水腫面積和Vm 水平方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前比較，2組患者治療后的水腫面積明顯降低，Vm 水平明顯升高；與對(duì)照組治療后比較，觀察組患者治療后的水腫面積顯著降低，Vm 水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳細(xì)信息見表2。

表1 2 組患者的治療有效率比較[例（%）]

二、2 組患者的神經(jīng)功能評(píng)分比較

2 組患者治療前的神經(jīng)功能評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前相比，2 組患者治療后的NIHSS 評(píng)分顯著下降，Barthel 評(píng)分和GCS評(píng)分顯著增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組治療后相比，觀察組患者NIHSS 評(píng)分顯著降低，Barthel 評(píng)分和GCS 評(píng)分顯著增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳細(xì)信息見表3。

三、2 組患者的血液細(xì)胞因子含量比較

2 組患者治療前的NGF、CGRP 含量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前相比，2 組患者治療后NGF、CGRP 表達(dá)顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組治療后相比，觀察組采用依達(dá)拉奉輔助亞低溫治療后，患者的NGF、CGRP 水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳細(xì)信息見表4。

四、2 組患者的凝血功能指標(biāo)檢測(cè)

2 組患者治療前的凝血功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前相比，2 組患者治療后的D-D、FIB、PT、PT-INR、APTT、TT 時(shí)間顯著降低，ATⅢ顯著延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組相比，觀察組患者治療后的D-D、FIB、PT、PT-INR、APTT、TT 顯著下降，ATⅢ顯著上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳細(xì)信息見表5。

表2 2 組患者的臨床指征比較（））

表2 2 組患者的臨床指征比較（））

表3 2 組患者的神經(jīng)功能評(píng)分比較（））

表3 2 組患者的神經(jīng)功能評(píng)分比較（））

NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；Barthel：巴塞爾指數(shù)評(píng)定量表

表4 2 組患者的血液細(xì)胞因子含量比較（））

表4 2 組患者的血液細(xì)胞因子含量比較（））

NGF：神經(jīng)生長因子；CGRP：降鈣素基因相關(guān)肽

討論

重型TBI 常因顱腦受外力沖擊所致，當(dāng)顱腦受暴力沖擊后，會(huì)出現(xiàn)顱骨骨折、腦挫裂傷等繼發(fā)性TBI，導(dǎo)致腦細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外間隙積聚大量的水分，引起腦水腫加重，繼而因腦血管功能的紊亂，使顱內(nèi)壓進(jìn)一步增高，進(jìn)一步加重腦血管功能障礙[11,12]。亞低溫治療能夠通過降低頭部溫度，降低腦組織的代謝速度及需氧量，明顯抑制大腦的興奮性，并減少腦部腦組織的氧耗，減輕顱內(nèi)乳酸的堆積程度，從而減輕腦水腫和腦內(nèi)自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷，提高腦組織的灌注壓[13]。但亞低溫治療亦有其局限性，溫度低于32℃可能導(dǎo)致嚴(yán)重室性心律失常、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、嚴(yán)重酸中毒、臟器功能衰竭、嚴(yán)重的凝血功能障礙等[14]。大量研究表示，依達(dá)拉奉作為一種小分子的氧自由基清除劑，可通過清除自由基而改善神經(jīng)功能缺損程度，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉可減少腦組織水腫面積、血腫體積，改善患者的神經(jīng)功能[15,16]。本研究主要探討依達(dá)拉奉輔助亞低溫治療對(duì)重型TBI 患者凝血功能及NGF、CGRP 的影響。

亞低溫治療可顯著保護(hù)腦部組織的損傷，主要機(jī)制分為：（1）可有效緩解腦內(nèi)能量代謝的衰竭，降低水腫；（2）可減少腦組織的代謝及耗氧量，調(diào)節(jié)顱內(nèi)平衡；（3）能有效抑制腦內(nèi)內(nèi)源性毒性產(chǎn)物的釋放，抑制自由基的生成，減少乳酸的生成，防止局部組織出現(xiàn)酸中毒；（4）可保護(hù)腦細(xì)胞的結(jié)構(gòu)蛋白，恢復(fù)神經(jīng)及腦功能[17,18]。

重型TBI 局部受損腦組織會(huì)產(chǎn)生大量氧自由基，可損傷神經(jīng)元膜結(jié)構(gòu)，破壞腦內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)元功能，血腦屏障受到嚴(yán)重的損傷，逐步形成一個(gè)惡性循環(huán)加重腦水腫，使繼發(fā)性腦損傷不斷加重[13]。因此，臨床僅應(yīng)用亞低溫治療取得的治療效果一般，需要其他藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。依達(dá)拉奉是一種新型的強(qiáng)效自由基清除劑，具有脂溶性高、通透性好、相對(duì)分子質(zhì)量小等特點(diǎn)，可減輕并緩解腦組織損傷和腦水腫，促進(jìn)顱內(nèi)的神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)。依達(dá)拉奉給藥后，可明顯減少腦內(nèi)缺血半暗帶面積，延緩腦梗死進(jìn)程，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)缺血的耐受性，延緩腦組織壞死[17,18]。依達(dá)拉奉可以清除TBI 過程中產(chǎn)生的過量氧自由基，抑制腦組織內(nèi)脂質(zhì)的過氧反應(yīng)，降低花生四烯酸與白三烯在腦組織內(nèi)的水平，在TBI 后缺血再灌注損傷方面的治療中發(fā)揮重要作用[19,20]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床治療有效率顯著高于對(duì)照組，觀察組患者治療后的顱內(nèi)水腫面積顯著降低，Vm 水平明顯升高，表明依達(dá)拉奉輔助亞低溫治療可有效改善重型TBI 患者的神經(jīng)損傷，提高臨床療效及生存率，改善生存質(zhì)量。同時(shí)研究 發(fā) 現(xiàn)，2 組 患 者 的D-D、FIB、ATⅢ、PT、PT-INR、APTT、TT 均優(yōu)于治療前，且觀察組治療后的凝血功能恢復(fù)情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，說明依達(dá)拉奉在改善TBI 患者凝血功能障礙方面具有重要意義。研究結(jié)果還顯示，觀察組治療后的NIHSS 評(píng)分明顯下降，Barthel 評(píng)分和GCS 評(píng)分顯著增高；NGF、CGRP 水平明顯升高。表明依達(dá)拉奉輔助亞低溫治療可有效提高NGF、CGRP 水平，具有擴(kuò)張血管、逆轉(zhuǎn)血管痙攣、改善腦血液循環(huán)的作用，推遲腦內(nèi)不可逆缺氧損傷的發(fā)生,提高海馬腦片的耐缺氧能力，抑制神經(jīng)細(xì)胞腫脹，減少乳酸脫氫酶和鉀離子漏出[21-23]。依達(dá)拉奉輔助亞低溫治療可有效保護(hù)神經(jīng)元，減少因缺氧、自由基以及細(xì)胞內(nèi)鈣超載等對(duì)神經(jīng)元的損傷，并可起到抑制神經(jīng)細(xì)胞壞死發(fā)生、促進(jìn)神經(jīng)元的生長發(fā)育、維持成熟神經(jīng)元的存活以及參與受損神經(jīng)元修復(fù)等的作用。

表5 2 組患者的凝血功能指標(biāo)比較（）

表5 2 組患者的凝血功能指標(biāo)比較（）

D-D：D-二聚體；FIB：纖維蛋白原；ATⅢ：抗凝血酶；PT：凝血酶原時(shí)間；PT-INR：凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)比值；APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；TT：凝血酶時(shí)間

綜上所述，依達(dá)拉奉輔助亞低溫治療重型TBI的臨床療效較好，安全性較高，可有效恢復(fù)患者的凝血功能并促進(jìn)NGF、CGRP 表達(dá)。